73-31-4

Mélatonine

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Mélatonine
Structure de la mélatonine
Structure de la mélatonine
Structure de la mélatonine
Général
Nom IUPAC N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]
ethanamide
Synonymes N-acetyl-5-methoxytryptamine ou Hormone du sommeil
No CAS 73-31-4
No EINECS 200-797-7
Code ATC N05CH01
DrugBank APRD00742
PubChem 896
SMILES
Propriétés chimiques
Formule brute C13H16N2O2  [Isomères]
Masse molaire 232,2783 gmol-1
C 67,22 %, H 6,94 %, N 12,06 %, O 13,78 %,
Propriétés physiques
Masse volumique 232.278 g/mol
Propriétés biochimiques
Codons UGG
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 30 – 50%
Métabolisme hépatique via CYP1A2 mediated 6-hydroxylation
Demi-vie d’élim. 35 à 50 minutes
Excrétion Urine
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La mélatonine, souvent dénommée hormone du sommeil, est surtout connue comme étant l'hormone centrale de régulation des rythmes chronobiologiques, et d'un certain point de vue, de pratiquement l'ensemble des sécrétions hormonales, chez l'homme, chez tous les mammifères et semble-t-il chez la plupart des espèces animales complexes. Cette neurohormone est synthétisée à partir d'un neurotransmetteur, la sérotonine, qui dérive elle-même du tryptophane, un acide aminé essentiel. Elle est sécrétée par la glande pinéale (dans le cerveau) en réponse à l'absence de lumière.

La mélatonine semble avoir de multiples fonctions, autres qu'hormonales chez l'Homme et les mammifères, en particulier comme antioxydant (capture des radicaux libres), participant à la détoxification de l'organisme. Elle semble aussi jouer un rôle important dans le système immunitaire.

On a récemment découvert que diverses algues et plantes produisent aussi de la mélatonine[1] [2]. L'organisme peut en extraire à partir de nombreuses plantes (dont par exemple le riz).

Sommaire

Rôles multiples

Elle est considérée par certains biochimistes comme une hormone primordiale, car elle régule la sécrétion de la plupart des hormones humaines (paracrines et endocrines). La mélatonine agit différemment selon son origine :

  • celle produite dans la glande pinéale et à partir du tractus gastro-intestinal agit comme une hormone endocrine car elle diffuse dans le sang,
  • celle produite par la rétine agit comme une hormone paracrine

Glycémie, appétit, sommeil... et mélatonine : Une étude internationale [3] a montré que la glycémie dépendait aussi de l'expression de quelques gènes dont celui codant un récepteur (MT2) de la mélatonine. Or ce récepteur MT2 est trouvé dans la rétine, dans le nerf optique, dans la région du diencéphale mais aussi dans les cellules du pancréas sécrétant l'insuline (chargée de contrôler la glycémie).
On pensait déjà que la mélatonine intervenait aussi dans l'appétit (et peut-être dans certains cas d'obésité), car injectée à des rats, elle augmente leur prise de nourriture et leur poids[4]. par ailleurs, une mutation du gène codant pour le récepteur 2 (MT2) de la mélatonine est associée à une augmentation du risque d'obésité et au diabète de type 2, mais aussi aux troubles du sommeil.

Horloge biologique

Julius Axelrod a par de nombreuses expériences découvert le rôle de la mélatonine et de la glande pinéale sur le cycle du sommeil et les autres rythmes circadiens.
En temps normal, l'hormone du sommeil est sécrétée la nuit uniquement (pic de sécrétion à 5 heures du matin chez l'homme, et en moyenne, car sa production est inhibée par la lumière) et elle gère (en partie) les rythmes circadiens.

Psychisme

Dans les régions à hiver très gris comme l'Europe du Nord, c'est la baisse de luminosité hivernale (jours courts et gris) qui déclencherait une surproduction de mélatonine engendrant chez un grand nombre de personnes une asthénie, voire une dépression saisonnière, qui disparaîssent au printemps.
Un nouvel antidépresseur (agomélatine[5]) cible les récepteurs à la mélatonine. Il est selon son fabricant très efficace sur les dépressions saisonnières qu'on estime induite par le manque de lumière en hiver, et ses effets métaboliques semblent positifs (au contraire de nombreux autres psychotropes connus).
Des séances de luminothérapie permettent généralement de réguler la production de mélatonine.

Antioxydant

La mélatonine est un puissant antioxydant, qui traverse facilement les parois cellulaires ou la barrière hémato-encéphalique. Elle détruit ou inhibe l'action de certains radicaux libres et éléments facteurs de stress oxydatif tels que le radical hydroxyle (.OH), le peroxyde d'hydrogène, le monoxyde d'azote, l'anion peroxynitrite, l'acide peroxynitreux, et de l'acide chlorhydrique. Les produits de chacune de ces réactions ont été identifiées dans les systèmes chimiques pur et dans un cas au moins in vivo. Les produits secondaires issus de l'interaction de la mélatonine avec l'ion OH (le 3-hydroxymelatonin cyclique) sont par exemple retrouvés dans l'urine des humains et des rats.
En outre, la mélatonine augmente l'activité de plusieurs enzymes antioxydantes, ce qui améliore sa capacité de protection des macromolécules contre le stress oxydatif.
L'expérimentation animale a montré que la mélatonine acquise via des aliments végétaux comestibles élève le taux d'indole dans le sang.
Et le taux sanguin de mélatonine est corrélé avec l'activité antioxydante totale du sérum. Manger des aliments riches en mélatonine pourrait donc être utile pour réduire le stress oxydatif, mais contrairement aux autres antioxydants (comme la vitamine C), la mélatonine est versatile ; c'est à dire qu'une fois oxydée, elle ne peut pas être directement réduite pour retrouver son état initial.
Une étude russe[6] indique que l'administration de mélatonine chez le rat produit un effet aussi anxiolytique qu'un médicament de référence, le diazépam (Valium), administré à la même dose (1 mg/kg).

Système immunitaire

Associée au calcium, la mélatonine peut également aider à la réponse immunitaire des Lymphocytes T. Son utilisation médicale pour augmenter la réponse est cependant soumise à controverse puisqu'elle favoriserait également les maladies auto-immunes.

Libido ?

La mélatonine augmenterait la libido (chez les rats de sexe masculin) par un antagonisme des récepteurs de la sérotonine de type 5-HT(2A)[7].

Autres

La mélatonine joue un rôle dans la régulation du rythme éveil/sommeil, du rythme circadien, mais aussi dans la régulation de la pression artérielle, la protection des os.

  • Selon une étude italienne[8], le vin comporterait une quantité importante de mélatonine, ce qui expliquerait, peut-être et en partie, pourquoi certaines personnes auraient sommeil après l'absorption d'une quantité plus ou moins importante de vin.

Aliments riches en mélatonine

Selon une étude[9] des chercheurs du Health Science Center de l’Université du Texas, les noix et les noisettes sont une source importante de mélatonine facilement absorbée par l’organisme. Après avoir comparé le taux sanguin de rats nourris de noix à celui de rats nourris normalement, les chercheurs ont noté que la consommation de noix entraînait une multiplication par trois des taux sanguins de mélatonine. Ils pensent que les bienfaits des noix découlent de la synergie entre la mélatonine et les nutriments qu’elles contiennent.

La mélatonine se retrouve également dans le maïs, les tomates et les pommes de terre, mais en quantités nettement inférieures. La teneur en mélatonine de plusieurs aliments serait encore très mal connue, selon les auteurs de l’étude.

Les chercheurs sont incapables de dire quelle quantité de noix devrait être consommée quotidiennement afin de profiter de ses effets protecteurs. Mais ils affirment qu’en raison de la multitude de composés bénéfiques qu’elles contiennent, leur consommation est nettement préférable à la prise de suppléments de mélatonine. Selon ces chercheurs, il est donc préférable de prendre des noix, dont la capacité à normaliser les taux de mélatonine demeure inconnue, à des suppléments de mélatonine, dont les indications et les effets thérapeutiques sont connus. Il est important de préciser ici que ces chercheurs ont été payés par la Commission californienne des noix (California Walnut Commission).

Biosynthèse

La biosynthèse de mélatonine se décompose en deux temps, en effet, la mélatonine provient de la transformation du tryptophane, puis de la modification nocturne de sérotonine.

Synthèse diurne constitutive

La sérotonine est synthétisée de façon constitutive le jour et meme la nuit pour certains individus. Elle provient de la transformation du tryptophane faisant intervenir deux enzymes. Tout d'abord, le tryptophane est transformé en 5-hydroxytryptophane par l'enzyme tryptophane hydroxylase (TH). Le 5-hydroxytryptophane subit ensuite une autre modification par l'enzyme aminoacide aromatique décarboxylase (AA-DC) pour donner la sérotonine. La sérotonine est stockée dans la glande pinéale (ou épiphyse) au fur et à mesure de sa synthèse. La TH est une enzyme mitochondriale. C’est l’enzyme limitante de la production de sérotonine.

Synthèse nocturne régulée

La nuit, la sérotonine est sécrétée et l'enzyme arylalkylamine-N-acétyltransférase (AA-NAT) catalyse sa dégradation en N-acétylsérotonine (ou N-acétyl-5 hydroxytryptamine). Ce composé est ensuite transformé en mélatonine (ou N-acétyl-5 méthoxytryptamine) grâce à l'enzyme hydroxyindole-O-méthyltransférase (HIOMT). L’AA-NAT est une enzyme photosensible et son activité est dépendante de la quantité de sérotonine. Elle est l’enzyme limitante de la production de mélatonine.

Régulation par l'AA-NAT

Chez les rongeurs : L’adrénaline nocturne, par augmentation d’AMPc, active la transcription de l’AA-NAT puis l’inhibe par accumulation graduelle d’ICER (Induced cAMP Element Response), maximum en fin de nuit.

Chez les ongulés et les primates : L’adrénaline nocturne, par augmentation d’AMPc, inhibe la protéolyse de l’AA-NAT synthétisée de façon constitutive.

Usage médical

Dosage et posologie

La sécrétion nocturne de mélatonine est impliquée dans le déclenchement du sommeil. Elle est donc utilisée depuis quelques années, dans certains pays, pour soigner les troubles du sommeil (insomnies des personnes âgées, ou le décalage horaire).

Aux États-Unis, au Canada et au Mexique, par exemple, la mélatonine est en vente libre. En France, sa vente est toujours régulée.

Les doses suggérées sont cependant très élevées. Victor Herbert, M.D., J.D., de la Mt. Sinai School of Medicine, passe en revue plusieurs études du Massachusetts Institute of Technology qui montrent que les suppléments de mélatonine en vente libre contiennent de 3 à 10 fois plus de cette hormone qu'il n'est nécessaire pour augmenter la qualité du sommeil.[10] Ces hautes doses peuvent même être contre-productives: Lewy et collègues apportent un soutien expérimental à l'idée, déjà répandue, que des doses élevées de mélatonine peuvent exercer une action qui se propage à des phases qui ne sont pas des phases de réponse à la mélatonine ("too much melatonin may spill over onto the wrong zone of the melatonin phase-response curve")[11]. Dans cette étude, 0,5 mg de mélatonine a été efficace, mais pas 20 mg (40 fois plus).

Sur un plan pratique, 0,3 mg (=300 µg microgrammes) représente une dose quotidienne suffisante pour recaler un rythme circadien déphasé; cela implique que la mélatonine, pour ceux qui peuvent se la procurer, est beaucoup plus abordable qu'on aurait pu le penser. Contrairement à un médicament de type somnifère, la mélatonine ne provoque pas d'effets secondaires comme l'accoutumance.

Analogues pharmaceutiques de la mélatonine

Alors que la mélatonine n'est pas largement recommandée par les autorités médicales[12], Ramelteon ((S)-N-(2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno-(5,4)furan-8-yl)ethyl)propionamide), vendue sous le nom de Rozerem (propriété de Takeda Pharmaceuticals), qui est conçue pour activer les récepteurs de la mélatonine MT1 et MT2, a été approuvée pour le traitement de l'insomnie aux États-Unis[13].

Usages en médecine vétérinaire

La plupart des animaux semblent produire de la mélatonine et/ou y être sensibles. La mélatonine est aussi un produit vétérinaire qui permet des gestations à toute période de l'année chez des mammifères d'élevage (chèvre...). Les poules exposées à la lumière pondent toute l'année, phénomène induit par l'éclairage forcé.

Rôles de la lumière et de l'obscurité

L'impact de l'éclairage artificiel sur l'Homme est encore mal mesuré, mais les aveugles souffrent souvent de troubles du sommeil. La prise quotidienne de mélatonine une heure avant le coucher recalerait leur rythme circadien sur le cycle de vingt-quatre heures et donc améliorerait, voire préviendrait, les troubles du sommeil. Des études laissent penser que les enfants qui ont dormi avec une lampe allumée ou avec une lumière intrusive dans leur chambre seraient plus nombreux à risquer la myopie plus tard, mais ces études ont été discutées.

Sécurité

La mélatonine est a priori non toxique et les effets secondaires rapportés sont peu fréquents, excepté la somnolence, si prise à haute dose. La mélatonine exogène n'affecte normalement pas sa sécrétion endogène, à court ou moyen terme. Toutefois, la prise de mélatonine associée à un inhibiteur des monoamine oxydases (IMAO) peut provoquer une overdose car les IMAO inhibent la métabolisation de la mélatonine par l'organisme.

Une étude du département de nutrition de l'université Andrews indique que certains comprimés de mélatonine contiendraient jusqu'à 10 fois la dose nécessaire pour provoquer l'effet physiologique sur le niveau de mélatonine dans le sang pour améliorer le repos nocturne. Selon cette étude, à ces fortes doses, la mélatonine pourrait provoquer des migraines et des sautes d'humeur et déstabiliser l'équilibre hormonal de l'organisme (voir Usage médical, supra).

Références

  1. REITER Russel J.  ; DUN XIAN TAN  ; BURKHARDT Susanne  ; MANCHESTER Lucien C. ; Melatonin in plants, in Nutrition reviews ; 2001, Ed : International Life Sciences Institute ; vol. 59, no9, pp. 286-290 (47 ref.) ; ISSN:0029-6643 Fiche INIST CNRS
  2. Caniato R, Filippini R, Piovan A, Puricelli L, Borsarini A, Cappelletti E  ; "Melatonin in plants".(2003); Adv Exp Med Biol 527: 593–7. PMID 15206778
  3. Étude conduite par Philippe Froguel (laboratoire Génomique et physiologie moléculaire des maladies métaboliques ; CNRS/ Université Lille 2 Droit et Santé/ Institut Pasteur de Lille) et l'Imperial College London, en collaboration avec des équipes françaises, finlandaises et danoises, sur la base de l'analyse du génome de 23 000 personnes, publiée dans Nature Genetics en décembre 2008 (A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risks. N. Bouatia-Naji et al. ; Nature Genetics, XXX 2008). Les résultats de cette étude ont été confirmés par deux autres études internationales publiées au même moment (CNRS)
  4. Article « Les clés du sommeil », Pour la Science, Janvier 2004
  5. Médicament développé par les laboratoires Servier et Novartis qui sera probablement vendu sous le nom de Valdoxan/Thymanax.
  6. Pineal melatonin exhibits more pronounced antistressor properties than anxiolytic diazepam. Eksp Klin Farmakol. 2007 Nov-Dec;70(6):9-12.
  7. Brotto LA, Gorzalka BB. (2000) "Melatonin enhances sexual behavior in the male rat." Physiol Behav. 2000 Feb;68(4):483-6. PMID: 10713287
  8. Etude sur la mélatonine dans le vin
  9. Reiter RJ, Manchester LC, Tan DX. Melatonin in walnuts: Influence on levels of melatonin and total antioxidant capacity of blood. Nutrition. 2005 Sep;21(9):920-4.
  10. Zhdanova I, Wurtman R, Regan M, Taylor J, Shi J, Leclair O. (2001) "Melatonin treatment for age-related insomnia." J Clin Endocrinol Metab 86, 10, pp. 4727-30 PMID 11600532
  11. Lewy AJ, Emens JS, Sack RL, Hasler BP, Bernert RA. (2002) "Low, but not high, doses of melatonin entrained a free-running blind person with a long circadian period. Chronobiol Int. 19, 3, pp. 649-58, PMID 12069043
  12. Wolkove N, Elkholy O, Baltzan M, Palayew M "Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people" CMAJ : Canadian Medical Association journal - Journal de l'Association médicale canadienne, volume 176, no. 10, p. 1449-54 pmid : 17485699
  13. McGechan A, Wellington K. Ramelteon. "Ramelteon" CNS Drugs 2005;19:1057-65

Liens internes


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