Syndrome myélodysplasique

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Les syndromes myélodysplasiques (SMD, plus fréquemment dits MDS pour myelodysplastic syndrome) sont des maladies de la moelle osseuse ou affections clonales myéloïdes des cellules souches hématopoïétiques, qui ne sont pas des carences en molécules nécessaires à la synthèse de ces cellules. On a montré qu'une dysfonction des cellules progénitrices de l'os pouvaient induire une myélodysplasie, secondairement suivie d'une leucémie^[1].

Les trois lignées cellulaires sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes) présentent un trouble de différenciation qui aboutit à une production insuffisante d'une, deux ou des trois sortes de cellules.
De plus la moelle osseuse produit des cellules anormales dites « myélodysplasiques ». Il s’agit d’une affection du sujet âgé, dont la médiane d’âge au moment du diagnostic se situe aux environs de 70 ans. Chez l’adulte, 8 à 10 % des cas surviennent en dessous de 50 ans.

L'origine de ces maladies reste inconnue, probablement parfois génétique (congénitale) ou due à une mutation génétique acquise. Des agents "environnementaux" sont possibles : une partie des patients atteints du syndrome myélodysplasique a subi une chimiothérapie (particulièrement par des agents alkylants tels que le melphalan, gaz moutarde, cyclophosphamide, busulfan, et le chlorambucil) ou les radiations (thérapeutiques ou accidentelles).

Les syndromes myélodysplasiques sont aussi décrits en médecine vétérinaire, notamment chez le chien, le chat et le cheval^[2]. Il existe une similitude apparente entre les syndromes myélodysplasiques humains et vétérinaires, sur les plans épidémiologique, clinique et biologique, qui peut laisser penser à l'existence de facteurs environnementaux.

Vocabulaire et classification

Les termes historiques d'« état préleucémique » ou de « leucémie subaiguë ou atypique » ont été utilisés pour définir les SMD, puis l’importance d’une classification commune a conduit la France, les États-Unis et le Royaume-Uni à définir en 1976 la classification French-American-British ou FAB des leucémies aiguës. Elle décrit deux formes de SMD :

1. l'anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB)
2. la leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC).

La classification FAB de l’ensemble des SMD, publiée en 1982, est actuellement utilisée, mais récemment de nouvelles propositions de classification des hémopathies malignes ont été émises, sous l’égide de l’Organisation mondiale de la santé.

Classification FAB (franco-américano-britannique)

La classification FAB (franco-américano-britannique) des syndromes myélodysplasiques de 1982 définit 5 catégories diagnostiques :

• l’anémie réfractaire (AR),
• l’anémie sidéroblastique idiopathique acquise (ASIA),
• l’anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB),
• l’anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-t),
• la leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC).

Dans cette classification, la présence d’anomalies morphologiques (dysmyélopoïèse) permet de poser le diagnostic de SMD, et les différentes catégories diagnostiques se distinguent par le décompte des différentes populations sanguines et médullaires.

Classification OMS

La nouvelle classification OMS des myélodysplasies définit également 5 catégories, différentes de celles du FAB :

• l’anémie réfractaire (AR) sans ou avec sidéroblastes en couronne (ARS),
• la cytopénie réfractaire ou syndrome myélodysplasique avec myélodysplasie touchant plusieurs lignées (CRMD),
• le syndrome 5q-,
• l’anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB),
• les SMD inclassables

Physiopathologie

Les syndromes myélodysplasiques, longtemps appelés « anémies réfractaires » (aux traitements vitaminiques), sont des hémopathies clonales (ce qui signifie qu'elles dérivent toutes d'un même précurseur hématopoïétique anormal). Les cellules provenant de ce précurseur présentent un trouble de la maturation qui les fait mourir au sein même de la moelle (avortement intramédullaire).

Les conséquences cliniques sont les cytopénies périphériques et les troubles morphologiques des précurseurs myéloides (dysmyélopoïèse).

Les syndromes myélodysplasiques sont les plus fréquents des états préleucémiques.
Ils prédominent chez le sujet âgé avec une prédominance chez l'homme.
Il n'y a pas d'étiologie connue mais seulement des facteurs favorisants : facteurs familiaux, facteurs toxicologiques (exposition benzène, chimiothérapie ou radiothérapie.

Diagnostic

Clinique

La clinique est dominée par les conséquences liées aux cytopénies : syndrome hémorragique par thrombopénie, infections sévères et répétées par neutropénie, syndrome anémique.
Dans de rares cas, une splénomégalie modérée est notée, en rapport avec une leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC), variété de syndrome myélodysplasique.

Biologie

Numération-formule-plaquettes

Ici aussi, c'est l'association des cytopénies, en nombre et d'importance variable, qui oriente le diagnostic :

• L'anémie est macrocytaire arégénérative
• La leucopénie avec neutropénie (deux fois sur trois) est parfois accompagnée d'une monocytose dans le cas d'une LMMC.
• La thrombopénie

Un petit pourcentage de blastes circulants et une hypogranulation des polynucléaires neutrophiles sont très évocateurs du diagnostic.

Le myélogramme

L'étude cytologique met en évidence la dysmyélopoïèse et/ou un excès de blastes médullaires:

• La richesse médullaire est le plus souvent augmentée (production inefficace).
• La lignée rouge est souvent hyperplasique. La dysérythropoïèse peut consister en une mégaloblastose, des anomalies d'hémoglobinisation, des anomalies nucléaires (multinucléarité, caryoréxie). La coloration de Perls met en évidence des sidéroblastes en couronnes dans l'ARS.
• La lignée granuleuse est souvent hyperplasique dans les formes avec excès de blastes. Une dysgranulopoïèse peut être représentée par une diminution ou une disparition des grains neutrophiles intracytoplasmiques et/ou des troubles de la segmentation des noyaux.
• La lignée plaquettaire peut montrer des micromégacaryocytes (mégacaryocytes de petite taille mononucléés), des mégacaryocytes mononuclées (évocateur d'une anomalie cytogénétique 5q-), ou de grands mégacaryocytes à noyaux séparés et arrondis. Le nombre de ces mégacaryocytes est très variable.

L'étude cytogénétique de la moelle est complémentaire de l'analyse cytologique.

Autres examens

Ils sont inutiles au diagnostic mais certains sont utiles à l'estimation du pronostic.

• Sur la biopsie osseuse, la dysmyélopoïèse est mieux visible. Une fibrose réticulinique se voit parfois. La localisation anormale de précurseurs au sein des espaces médullaires a une certaine valeur pronostique. Enfin, la biopsie peut être utile pour faire la différence avec une aplasie médullaire dans le cas où la moelle du syndrome myélodysplasique montrerait une moelle pauvre.
• Si l'exploration isotopique de l'érythropoïèse au Fe59 est pratiquée, elle montre une forte captation médullaire mais une faible incorporation globulaire.
• L'étude cytogénétique montre des anomalies clonales dans la moitié des cas : délétion 5, délétion 20q, monosomie 7, trisomie 8. Elle a une valeur pronostique importante.

Formes cliniques

La classification franco-américano-britannique (FAB) basée sur le pourcentage de blastes sanguins et médullaires, le pourcentage de sidéroblastes en couronne de la moelle et la monocytose sanguine permet de distinguer les différents types de syndrome myélodysplasique.

1. L'anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique (ARSI).
Elle s'accompagne d'une anémie isolée et d'une sidéroblastose médullaire > 15 %.

2. L'anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) et l'AREB en transformation (AREB-t).
Elle se manifeste par une pancytopénie sévère. La blastose sanguine est < 5 % et la blastose médullaire est comprise entre 6 et 20 %.
L'AREB-t répond aux critères de l'AREB à l'exception d'une des caractéristiques suivantes : blastes circulants > 5 % ou blastes médullaires entre 20 et 30 % ou présence de corps d'Auer dans les blastes.

3. La leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC).
Elle est caractérisée par une monocytose > 1 000 par millimètres cubes et une splénomégalie. Il s'agirait d'une forme frontière avec la leucémie myéloïde chronique (LMC).

4. Cytopénie réfractaire simple.
Elle n'est définie que par des critères négatifs : c'est elle qui peut poser des problèmes de diagnostic.

Diagnostic différentiel

Les anémies sidéroblastiques peuvent rarement être secondaires à des toxiques (isoniazide...) ou héréditaires liées à l'X.

Les AREB-t ne posent pas de problème de diagnostic différentiel. Elles doivent cependant être distinguées des leucémies aigües myéloïdes où la blastose est par convention > 30 %.

La LMMC pose le problème du diagnostic différentiel d'une monocytose. Dans un premier temps, une monocytose réactionnelle post-infectieuse doit être éliminée : toute monocytose durable est à priori leucémique. Dans un 2e temps, une LMC doit être éliminée par l'absence de chromosome Philadelphie.

Le problème principal reste donc les cas de cytopénies simples où il faudra éliminer :

• Une carence vitaminique où des cytopénies peuvent accompagner l'anémie. Les dosages vitaminiques permettent de trancher.
• L'anémie macrocytaire de la cirrhose éthylique où la dysmyélopoïèse médullaire ne touche que la lignée rouge.
• Une neutropénie isolée doit faire discuter des étiologies médicamenteuses, infectieuses ou auto-immunes.
• Une thrombopénie isolée doit éliminer une thrombopénie périphérique auto-immune.

Dans les cas difficiles, la mise en évidence d'une anomalie cytogénétique clonale, d'une poussée anormale de précurseurs ou une étude de l'érythropoïèse par le radiofer permettent de trancher.

Évolution

Complications des cytopénies

Les complications infectieuses sont la cause du décès dans 50 % des cas. Elles se voient principalement quand la neutropénie est < 500/mm³, un déficit fonctionnel des polynucléaires neutrophiles aggravant le risque.

Le syndrome hémorragique est la cause de la mort dans 20 % des cas. Ici aussi, une thrombopathie aggrave la symptomatologie.

Les complications infectieuses et les hémorragies sont surtout le fait des AREB-t.

L'anémie récidivante expose à l'hémochromatose transfusionnelle.

Transformation en leucémie aiguë myéloïde (LAM)

Le risque global de transformation est de 30 % mais dépend aussi du type de syndrome myélodysplasique.
La transformation peut être brutale ou progressive avec augmentation de la blastose jusqu'à 30 % sur différents prélèvements. La LAM est de très mauvais pronostic car elle ne répond pas aux traitements usuels.

Complications de la LMMC

La LMMC peut évoluer vers un syndrome myéloprolifératif ou donner des épanchements spécifiques des séreuses et des localisations cutanées.

Les manifestations auto-immunes

Pyoderma gangrenosum, vascularites, anémies et thrombopénies auto-immunes...

Pronostic

• La blastose sanguine est le facteur pronostique le plus important. Une forte blastose est de mauvais pronostic.
• Le nombre et l'importance des cytopénies est aussi un facteur pronostique important.
• Cytogénétique : la présence d'une délétion 5q ou 20q est associée à un pronostic favorable. L'apparition d'une anomalie au cours de la maladie signe généralement une évolution rapide de la maladie.

Traitement

Traitement symptomatique

Tout épisode fébrile chez un neutropénique justifie la prescription d'une antibiothérapie à large spectre couvrant les bacilles Gram négatifs puis les staphylocoques et enfin les levures.
Un syndrome hémorragique lié à une thrombopénie doit être traité par des concentrés plaquettaires.
L'anémie nécessite des transfusions répétées de concentrés érythrocytaires, pouvant aboutir à une surcharge en fer (hémochromatose transfusionnelle). La prévention de l'hémochromatose transfusionnelle repose sur l'administration de desférioxamine (Desféral*) en sous-cutanée.

Traitement spécifique

Le traitement spécifique efficace, l'allogreffe de la moelle, se heurte à l'âge souvent élevé des patients. De très nombreux sujets âgés tolérant parfaitement leur maladie n'ont besoin que d'un traitement symptomatique et d'une surveillance.

Traitement par agent hypométhylant

Il s'agit d'une nouvelle classe de chimiothérapie basée sur l'épigénétique. Il existe deux molécules qui ont été testées : La décitabine et l'azacitidine. Seule l'azacitidine a montré un avantage significatif en survie comparée aux traitements conventionnels (transfusions, cytarabine faible dose et chimio standard (3+7)^[3].

Comparée aux traitements conventionnels, l'azacitidine permet de doubler le nombre de patients toujours vivants à deux ans. Elle vient d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché dans les MDS de haut risque.

L'hypométhylation est un nouveau concept. On a constaté dans les MDS des anomalies au niveau de l'ADN, notamment une hyperméthylation de certains promoteurs de gènes appelés gènes suppresseurs de tumeur...Ces gènes permettent la mort cellulaire (apoptose) des cellules anormales (dysplasiques) et régulent le cycle cellulaire. L'hyperméthylation provoque l'extinction de ces gènes permettant alors au cancer de croître. L'azacitidine permet d'empêcher cette méthylation et induit la ré-expression des gènes suppresseurs de tumeur. Le cancer est ainsi contrôlé. Malheureusement, la rechute est inévitable dans l'état actuel des connaissances, mais les progrès vont très vite et bientôt de nouvelles solutions permettront de gagner encore du terrain sur cette maladie.

L'azacitidine est vendue sous le nom de VIDAZA

Ce traitement est le traitement de référence des myélodysplasies de haut risque. Il est bien toléré, il apporte une indépendance transfusionnelles permettant un gain de survie accompagné d'une qualité de vie correcte. Il retarde la transformation en Leucémie aiguë et permet une amélioration hématologique. Il a été mis en place en France par Pharmion et le Groupe Francophone des Myélodysplasies qui ont réalisé l'étude Pivot qui a permis sa mise sur le marché en tant que traitement de référence des myélodysplasies de haut risque non allogreffables.

Bon usage de l'azacitidine (VIDAZA): Posologie : 75mg/m² - Durée de traitement : 7 jours par mois JUSQU'À EVOLUTION de la maladie (rechute, effet indésirable intolérable). Au delà de 100mg le traitement doit être réparti en deux seringues et administré sur deux sites d'injection différents. Il s'agit d'une injection sous-cutanée. Les rougeurs et démangeaisons au site d'injection peuvent être diminuées en ne purgeant pas la seringue (pour éviter tout contact du produit avec la peau) et en massant la rougeur avec de l'Huile d'Onagre (publication ASH 2009)

Ne pas respecter le bon usage de ce médicament présenté ci-dessus peut provoquer un échec du traitement.

VIDAZA et personnes âgées

L'étude pivot (AZA 001) ayant permis la mise sur le marché de l'Azacitidine (VIDAZA) a montré que ce traitement permet non seulement un gain de survie important mais également une bonne qualité de vie. Ce traitement, contrairement aux chimiothérapies conventionnelles, est moins agressif et donc moins toxique. Si la chimiothérapie (ARAC forte dose+ANTHRA - 7+3) conventionnelle montre dans l'étude AZA 001 un taux de réponses complètes plus important que VIDAZA, ce traitement montre une moins bonne survie du fait vraisemblablement de sa forte toxicité. Si la Réponse Complète continue a être un élément très important chez le sujet jeune, chez le sujet âgé (>70 ans) celle-ci semble être moins importante pour la survie que la stabilité de la maladie (voir IWG). Il n'y a donc pas de limite d'âge pour traiter une myélodysplasie de haut risque avec VIDAZA. L'arbitrage de traiter ou de ne pas traiter avec VIDAZA ou EXJADE ou REVLIMID doit venir de la physiologie du patient mais certainement pas de son âge. Un patient de 60 ans peut-être dans une situation de santé générale bien pire qu'un patient de 80 ans. Les patients DOIVENT ETRE EVALUES par des gériatres ou des onco-gériatres. C'est une pathologie qui devient plus fréquente au delà de 80 ans. Ne pas traiter un patient de plus de 80 ans du seul fait de son âge est une discrimination grave qui exclut le patient de l'égalité républicaine. Les personnes âgées ont cotisé toute leur vie. Ils ne sauraient être exclus d'un droit de sécurité sociale même en période de crise. La prise en charge de cette pathologie très grave mais aussi très rare doit être mieux organisée et doit être identique d'une région de France à l'autre. C'est une question d'équité entre les citoyens.

Surveillance

Elle comprend numération-formule-plaquettes et myélogramme réguliers. Le premier bilan doit se faire à la sixième cure seulement. Parfois la première réponse ne peut intervenir qu'au 9ème cycle. La réponse se manifeste souvent sur la lignée erythrocytaire. Il suffit qu'une lignée réponde pour que les autres suivent généralement. Il faut stopper le traitement qu'en cas de progression de la maladie, d'effet secondaire de stade élevé compromettant le pronostic vital du malade ou sa qualité de vie.

Conclusion

Les syndromes myélodysplasiques sont courants chez la personne âgée et sont les états préleucémiques les plus fréquents. Leur diagnostic et leur classification sont simples. Seul le traitement par allogreffe permet d'espérer une guérison totale, plus le sujet est jeune plus les chances de réussite sont grandes. Passé l'âge de 40 ans, les risques de décès par rejet du greffon font passer le bénéfice du côté de la chimiothérapie par agent hypométhylant qui, même s'il ne guérit pas la maladie, permet de la stabiliser et d'apporter à 50% des patients une survie médiane de 2 ans avec une bonne qualité de vie. Pour cela il faut une bonne évaluation globale du patient et le respect du bon usage du médicament défini dans l'étude du GFM Aza 001. Avant ce traitement, seulement 25% étaient encore vivants à deux ans soit deux fois moins. L'espoir réside dans l'association du traitement par agent hypométhylant avec un autre traitement et dans une évaluation plus fine du patient et du diagnostique ce qui permettra encore de gagner des mois voire des années de survie.

Voir aussi

Notes et références

• Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, Sultan C. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982;51:189. PMID 6952920.
• Block M, Jacobson LO, Bethard WF. Preleukemic acute human leukemia. JAMA 1953;152:1018-28. PMID 13052490.
• Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999;17:3835-49. PMID 10577857.
• Foucar, K Bone Marrow Pathology, 2nd Edition, ASCP Press. c 2001
• Greenberg, Peter L. (editor) "Myelodysplastic Syndromes: Clinical and Biological Advances" Cambridge University Press, New York 2006 ISBN 978-0-521-49668-1 ISBN 0-521-49668-3
• Etude Aza001 - Groupe Francophone des Myélodysplasies - Azacitidine en monothérapie - critère principale : la survie globale.

1. ↑ Marc H. G. P. Raaijmakers, Siddhartha Mukherjee, Shangqin Guo Siyi Zhang, Tatsuya Kobayashi, Jesse A. Schoonmaker, Benjamin L. Ebert, Fatima Al-Shahrour, Robert P. Hasserjian, Edward O. Scadden ; Bone progenitor dysfunction induces myelodysplasia and secondary leukaemia ; Nature advance online 2010/04/21 ; doi:10.1038/nature08851
2. ↑ Nicolas REVERSAT, Les syndromes myélodysplasiques dans les espèces canines et félines : Etude clinique et hématologique en comparaison avec les données de la médecine humaine., Lyon, 6 mai 2003, 156 p.
   Thèse de doctorat vétérinaire, Université Claude Bernard
    
3. ↑ Etude Aza001

Articles connexes

• Hémoglobinurie paroxystique nocturne
• Anémie