Baclofene

Baclofène

Baclofène
Baclofène
Général
Nom IUPAC acide (RS)-4-amino-3-(4-chlorophényl)-butanoïque
No CAS 1134-47-0
No EINECS 214-486-9
Code ATC BX01
DrugBank APRD00551
PubChem 2284
Propriétés chimiques
Formule brute C10H12ClNO2  [Isomères]
Masse molaire 213,661 gmol-1
C 56,21 %, H 5,66 %, Cl 16,59 %, N 6,56 %, O 14,98 %,
Propriétés physiques
T° fusion 189 à 191 °C ou 206 à 208 °C
Classe thérapeutique
Myorelaxant
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité bien absorbé
Liaison protéique 30%
Métabolisme 85% dans l'urine / selles inchangées. 15% métabolisé par désamination
Demi-vie d’élim. 1 h 30 à 4 heures
Stockage trés
Excrétion Rénale (70-80%)
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale, Intrathécale
Caractère psychotrope
Autres dénominations Lioresal
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

Le baclofène, à l'origine commercialisé sous le nom de Liorésal®, est un dérivé de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). C'est un myorelaxant à point d'impact médullaire agoniste du récepteur GABAB inhibant les réflexes mono- et polysynaptiques au travers de la moelle épinière dont l'effet se concentre sur la relaxation des muscles squelettiques.

Sommaire

Indications

  • Contractures spastiques
    • résultant de la sclérose en plaques
    • suite à des lésions médullaires avec spasticité chronique sévère (étiologie infectieuse, dégénérative, traumatique, néoplasique)
    • secondaires, liées à une infirmité motrice d'origine cérébrale comme par exemple un torticolis spasmodique

Par ailleurs, des expérimentations semblent démontrer que le baclofène pourrait se révéler aussi efficace que le Valium® (Laboratoires Roche) dans le traitement de cas simples du syndrome de suppression de l'alcool [1].

Conditionnements disponibles

Boîte de 30 comprimés sécables 10 mg (Baclofène Irex, laboratoires Irex) Boîte de 50 Comprimés sécables 10 mg (Lioresal®, Novartis; Baclofène, Mylan) Boîte de 50 comprimés sécables 25 mg (Lioresal®, Novartis; Baclofène, Mylan) Boîte de 1 Ampoule de 1ml à 0,05 mg pour injection intrathécale (Lioresal®, Novartis) Boîte de 1 Ampoule de 5ml à 10 mg pour injection intrathécale (Lioresal®, Novartis) Boîte de 1 ampoule de 20ml à 10 mg pour injection intrathécale (Lioresal®, Novartis)

Dosages

La dose indiquée dépend de la pathologie du patient, de son poids corporel, de la présence éventuelle d'autres troubles de santé et de la prise d'autres médicaments. L'action typique du médicament et la gestion de ses effets secondaires nécessite impérativement de procéder par augmentation progressive des doses. La dose de départ est généralement de 3 x 5 mg pour les 3 premiers jours. Puis de 3 x 10 mg les 3 jours suivants. Et ainsi de suite par paliers de 10 mg jusqu'à obtention de la dose efficace. L'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) du baclofène autorise jusqu'à 80 mg par jour. La prescription de doses supérieures est cependant courante. Des neurologues des Universités Albert Einstein [2] et Columbia [3] ont réalisé des expérimentations sur plusieurs années utilisant le baclofène à dose élevées (jusqu'à 300 mg par jour) sur des patients atteints de spasticité.

Lorsque la dose produisant l'effet désiré est atteinte, l'organisme ne requiert pas un accroissement des doses pour obtenir le même effet. Et ceci même après de nombreuses années d'usage continu [4].

Effets secondaires

La plupart des effets secondaires observés le sont en début de traitement. Ils disparaissent généralement lorsque le dosage est stabilisé depuis plusieurs jours.

Fréquemment: sédation, somnolence, faiblesse et/ou douleurs musculaire, nausées.

Parfois: sécheresse de la bouche, baisse de tension artérielle, vertiges, problèmes respiratoires, diarrhée, maux de tête, insomnies, confusion mentale, spasmophilie.

Rarement: sentiment de bien-être ou - au contraire - état dépressif, manque d'équilibre, tremblements, troubles de la vue, hallucination et cauchemars.

Voies d'administration

Par voie orale (comprimés).

Par injection intrathécale directement dans le liquide céphalo-rachidien. L'administration intrathécale est réservée aux patients à haute spasticité afin d'augmenter le taux de principe actif atteignant effectivement le liquide rachidien. Ce mode d'administration est particulièrement utilisé chez les patients atteints de sclérose en plaques ayant des spasmes douloureux qui ne peuvent être soignés par le baclofène en comprimés ou chez les patients atteints d'une diplégie spastique qui est une forme d'infirmité motrice cérébrale dans laquelle la gestion des spasmes est facilitée par une administration régulière du médicament au travers d'un système de pompe à médicament implantable (SPMI). Dans ce mode d'administration, une première dose d'essai est injectée pour évaluer l'effet Ensuite, l'administration du médicament se fait au travers d'un cathéter permanent et est gérée en permanence par la pompe implantée commandée par ordinateur. La complexité et le coût su SPMI nécessite de réserver cette voie aux cas qui le justifient réellement. Chez 5% des patients sous traitement intrathécal, le principe actif reste sans effet. Du fait de leur placement sous la peau, les pompes à baclofène peuvent provoquer des infections. Du fait des risques associés au syndrome de sevrage, une surveillance accrue doit être assurée dans l'administration par voie intrathécale.

Syndrome de sevrage

Il est dangereux d'interrompre subitement un traitement au baclofène. Le cas les plus sévères font état notamment de délires[5]. Les autres symptômes de sevrage sont: hallucinations auditives, tactiles ou visuelles, confusion, agitation, désorientation, fluctuation du niveau de conscience, insomnies, pertes de mémoire, anxiété, hypertonie, hyperthermie, troubles de l'humeur, tachycardie, crise d'épilepsie, tremblements. La diminution progressive des doses se fera exclusivement sous la supervision d'un médecin. De même, il ne faut pas modifier le dosage en cours de traitement sans avis médical. Les risques associés au sevrage sont accrus dans le cas de l'administration intrathécale[6].

Historique

Années 1960: L'action bénéfique du baclofène dans le traitement de la spasticité est établi.

En 2001, un article fait état de l'efficacité du baclofène dans le traitement du reflux gastrique[7].

En 2003, différentes expérimentations semblent donner des résultats encourageants dans le traitement de la dépendance à la cocaïne [8]. Si les études publiées à ce jour nécessitent des confirmations, les patients sous baclofène ont rapporté que leur besoin de cocaïne s'est fortement réduit.

En 2004, Olivier Ameisen publie sa propre expérience et sa découverte qui propose un nouveau modèle thérapeutique: la suppression (par opposition à la simple réduction) du craving[9]. Il appelle à des essais cliniques concernant de fortes doses[10] . Mais puisqu'aucun ne se prépare:

En 2008, il publie un ouvrage médiatise d'un ouvrage grand public évoquant l'efficacité du baclofène dans le traitement de l'alcoolodépendance suscite une vive controverse en France. Aux yeux de certains spécialistes de l'addictologie, les résultats encourageants obtenus par l'auteur ainsi que ceux des quelques études publiées sur le sujet restent insuffisants pour pouvoir unanimement recommander l'usage, d'emblée, du baclofène dans le traitement de l'alcoolodépendance, sans études complémentaires.


Pharmaco-cinétique

Absorption Le baclofène est rapidement absorbé et largement distribuée dans tout l'organisme. La biotransformation est très limitée de sorte que l'essentiel (85%) du principe actif est évacué sans transformation, essentiellement dans les urines.

Répartition Passe dans le lait.

Demi-Vie entre 3 et 4 heures.

Métabolisme Liaison aux protéines plasmatiques: 30% environ. Le pic sérique est atteint entre 2 et 4 h. 85% de la dose sont éliminés sous forme intacte. 15% sont métabolisés, principalement par désamination.

Élimination Lors de la prise par voie orale d'une dose de 40 mg, 80% de la dose sont excrétés en 24 h, principalement par voie rénale et sous forme non métabolisée. Une faible proportion est éliminée par voie fécale.

Baclofène et alcoolodépendance

Le Bacloféne a été testé dès la fin des années 1990[11] à de petites doses avec, comme résultat prometteur, une réduction de la sensation de dépendance[12].

Olivier Ameisen, teste de fortes doses sur lui-même et publie sa propre expérience et sa découverte en 2004[13]. Il appelle à des essais cliniques concernant de fortes doses[14] . Mais puisqu'aucun ne se prépare, il publie en octobre 2008 un livre à destination du grand public, Le dernier verre[15], qui a fait réagir la Société Française d'Alcoologie [16] qui reste très critique sur une utilisation systématique du Baclofène à doses importantes sans essais complémentaires. Son livre est publié peu après aux États-Unis et en Grande-Bretagne, sous le titre « The End Of My Addiction », soulevant une controverse identique[17].

Le 9 mars 2009, la revue médicale "Alcohol and Alcoholism" publie une critique très favorable du livre du docteur Ameisen "The end of my addiction" (titre Américain et Anglais de "Le dernier verre") : "The End of My Addiction. How One Man Cured Himself of Alcoholism. By Dr Olivier Ameisen". by Claire McIntosh C. Le Dr McIntosh du NHS (National Health Services, Institut National de la Santé) conclut que: "la vision d'"Alcohol and Alcoholism" d'avoir publié l'article original du Dr Ameisen devrait être célébrée" (texte original: "Alcohol and Alcoholism’s foresight in publishing Dr Ameisen’s original case report... .. should be celebrated" et en conclusion: "Le dernier verre" doit être recommandé. La littérature médicale qui y est présentée est amplement suffisante pour fortement recommander le baclofène pour les patients qui ne répondent pas aux traitements conventionnels" (texte original: "This book is to be recommended. It provides ample literature to strongly consider baclofen for patients who fail to respond to treatments in our conventional current repertoire."). Dans un geste inhabituel, le Dr Jonathan Chick, rédacteur en chef de la revue "Alcohol and Alcohlism" est sorti de la réserve qui accompagne son poste pour soutenir publiquement la découverte d'Ameisen dans la presse grand public: "Nous sommes fortement convaincus que le baclofène peut corriger le processus addictif dans les cellules... Il semble qu'il n'y a pas d'effet secondaires dangereux." (Daily Mail, 23 Février 2009 et "The big issue", 16 Avril 2009. En juillet 2009 , La presse [18] fait état d'expériences non publiées par de nombreux médecins (généralistes ou hospitaliers), sur des dizaines de patients avec des résultats très encourageants. L'article parle également de nombreux témoignages individuels sous formes de forum internet. Les malades ayant suivi le protocole décrit dans le livre du professeur Ameisen décrivent, dans leurs témoignages, une notion inédite en alcoologie, celle "d'indifférence à l'alcool". Ils se disent capables de consommer occasionnellement un verre d'alcool sans retomber dans une consommation compulsive. Au delà de la quantité d'alcool consommée c'est la sensation de dépendance à l'alcool qui semble être atténuée par le médicament.

Les témoignages révèlent également que la plupart des malades alcooliques qui ont fait des cures "à l'ancienne" en sont ressortis avec l'habitude de consommer des benzodiazépines et notamment du diazépam (Valium®) alors que celui-ci entraine une dépendance très élevée s'il est utilisé plus de quinze jours en continu. L'usage chronique de benzodiazépines (tranquillisants, somnifères) est une pratique connue pour entraîner des effets secondaires graves[19] [20]. Les malades alcooliques abstinents utilisent très souvent ces médicaments, les effets recherchés sont les mêmes qu'avec l'alcool (diminution de l'anxiété et facilitation de l'endormissement). Le médecin prescripteur de ces calmants ne fait alors que répondre à la demande insistante et répétée du malade lui-même. Il est à noter que l'utilisation de baclofène à haute dose n'est pas dénuée d'effets secondaires plus ou moins importants selon les individus et la consommation, ou non, d'alcool pendant la durée du traitement.

La prescription de baclofène dans l'indication « traitement de la maladie alcoolique » reste, en France, une prescription  hors « Autorisation de mise sur le marché », l'indication ne figurant pas sur cette notice.

Pour cette raison le médecin prescripteur de baclofène dans cette indication engage sa responsabilité pénale en cas de problèmes graves avec le traitement et notamment en cas de décès du patient. Notons cependant qu'aucun décès n'a jamais pu être imputé à l'administration de baclofène en trente années de pratique en neurologie (y compris à haute dose). Dans certains cas, la fréquence et l'intensité des alcoolisations observées chez les malades consultants est telle qu'elle les place d'emblée dans une catégorie de patients dont le pronostic vital est engagé (soit par toxicité, aiguë ou chronique, soit par les comportements dangereux associés) . Les analyses sanguines ne font, en général, que confirmer ce risque. Certains médecins ont donc pris la décision d'engager leur responsabilité et de prescrire du baclofène à des malades sévères.

Une nouvelle étude est en cours afin de valider l'indication "traitement de la maladie alcoolique" pour le baclofène. Cette étude a pour base un test clinique sur un large échantillon de patients. Le protocole exact n'a pas été dévoilé et la publication des résultats n'est pas attendue avant 2011[21].

Actuellement des recherches fondamentales sont en cours dans le domaine de la neuroscience. Le matériel utilisé permet de visualiser quasiment en temps réel l'activité cérébrale des malades à l'aide d'images en haute résolution et couleurs artificielles (les couleurs matérialisent l'activité cérébrale et son intensité dans les différentes zones concernées). Ces études ont montré que le fonctionnement neuronal des malades toxicomanes (y compris les malades alcooliques) était profondément perturbé. (référence : institut d'imagerie biomédicale production scientifique)

A l'aide de ce nouveau procédé, une équipe Américaine a mis en évidence l'activité du baclofène sur le craving (envie irrépressible de consommer) dû à l'utilisation de cocaïne.

Notes et références

  1. (en) Addolorato G et Leggio L, Abenavoli L, Agabio R, Caputo F, Capristo E, Colombo G, Gessa GL, Gasbarrini G, « Baclofen in the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a comparative study vs diazepam », dans Am J Med, vol. 119, no 3, mars 2006, p. 276.e13–8 [lien PMID lien DOI] 
  2. (en) Smith CR, LaRocca NG, Giesser BS, Scheinberg LC, « High-dose oral baclofen: experience in patients with multiple sclerosis », dans Neurology, vol. 41, no 11, novembre 1991, p. 1829-31. 
  3. (en) Greene P., « Baclofen in the treatment of dystonia », dans Clin Neuropharmacol, vol. 15, no 4, août 1992, p. 276-88 
  4. (en) Gaillard JM, « Comparison of two muscle relaxant drugs on human sleep: diazepam and parachlorophenylgaba », dans Acta Psychiatr Belg, vol. 77, no 3, mai-juin 1977, p. 410–25 
  5. (en) Leo RJ, Baer D, « Delirium Associated With Baclofen Withdrawal: A Review of Common Presentations and Management Strategies », dans Psychosomatics, vol. 46, no 6, novembre - décembre 2005, p. 503–507 
  6. (en) Grenier B, Mesli A, Cales J, Castel JP, Maurette P, « Severe hyperthermia caused by sudden withdrawal of continuous intrathecal administration of baclofen », dans Ann Fr Anesth Reanim, vol. 15, no 5, 1996, p. 659–62 
  7. (en) Zhang Q et al, « Control of transient lower œsophageal sphincter relaxations and reflux by the GABAb agonist baclofen in patients with gastro-œsophageal reflux disease », dans Gut, vol. 50, 2001, p. 19-24 
  8. (en) Steven Shoptaw et al, « Randomized Placebo-Controlled Trial of Baclofen for Cocaine Dependence: Preliminary Effects for Individuals With Chronic Patterns of Cocaine Use », dans J Clin Psychiatry, vol. 64, décembre 2003, p. 1 440-1448 
  9. Ameisen O.Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen: a self-case report of a physician, Alcohol Alcohol, 2005;40:147-50
  10. Ameisen O. "Naltrexone treatment for alcohol dependency".JAMA. 2005;294(8):899-900
  11. (en) Addolorato G, Caputo F, Capristo E, Colombo G, Gessa GL, Gasbarrini G, Ability of baclofen in reducing alcohol craving and intake: II-preliminary clinical evidence, Alcohol Clin Exp Res, 2000;24:67-71
  12. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A et Als. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study, Lancet, 2007; 370:1915-1922
  13. Ameisen O. Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen: a self-case report of a physician, Alcohol Alcohol, 2005;40:147-50
  14. Ameisen O. "Naltrexone treatment for alcohol dependency".JAMA. 2005;294(8):899-900
  15. Ameisen O., Le dernier verre, Denoël 2008
  16. Daoust M. Présidente de la SFA, Communiqué
  17. Goldmann R, Doctor claims cure for alcoholism in a pill, ABC News, 9 décembre 2008
  18. Blanchard S; "Contre l'alcoolisme le médicament interdit", Le Monde, 2 juillet 2009 p3
  19. Joly J, Tout ce que l'on ne vous dit pas sur les médicaments, L'Express, 3 juin 2009
  20. Boukris S, Ces médicaments qui nous rendent malades, ditions du Cherche-Midi
  21. Beaugrand R, Le baclofène en question, Le Point, 3 juillet 2009
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