Ferroquine

Ferroquine
Général
DCI	Ferroquine
Nom IUPAC	7-chloro-N-(2-((dimethylamino)methyl)ferrocenyl)quinolin-4-amine
Synonymes	Ferroquine
No CAS	185055-67-8
Apparence	solide jaune cristallin
Propriétés chimiques
Formule brute	C23H24ClFeN3  [Isomères]
Masse molaire[1]	433,755 ± 0,025 g·mol-1 C 63,69 %, H 5,58 %, Cl 8,17 %, Fe 12,87 %, N 9,69 %,
pKa	7,00 et 8,45
Propriétés physiques
T° fusion	193-195°C
Classe thérapeutique
Antipaludique
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La ferroquine (FQ, SSR97193) est début 2011 le candidat médicament organométallique le plus avancé dans son développement industriel et devrait achever des études cliniques de phase II comme traitement du paludisme non compliqué.

Historique

Conçue en 1994 à l'Université de Lille 1, la ferroquine résulte de l’incorporation d’un motif ferrocénique dans le squelette de base de la chloroquine (CQ)^[2], l’antipaludéen le plus utilisé et qui connaît de graves problèmes de résistance. La FQ a été validée sur le plan de la pharmacologie spécifique d’abord à l’Unité INSERM 42 à Villeneuve d’Ascq, puis à l’Unité INSERM 547, à l’Institut Pasteur de Lille. Des essais effectués au Gabon, au Sénégal, au Cambodge, en Thaïlande et à Madagascar ont montré la remarquable activité de la FQ sur tous les isolats de terrain. La ferroquine (nom de code SSR97193) est entrée en développement clinique de phase I^[3] chez Sanofi-Aventis en 2003. Conformément aux réglementations de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), afin de limiter l’apparition des résistances, il a été choisi d’utiliser la ferroquine en bithérapie avec l’artésunate (un analogue semi-synthétique de l’artémisinine, antipaludéen issu de la pharmacopée chinoise). Suite aux bons résultats obtenus, le développement de la ferroquine s’est poursuivi et les essais cliniques de phase II^[4] chez l’homme adulte ont débuté fin 2007.

Mode d'action

Un parallèle entre les mécanismes d’action de la chloroquine et de la ferroquine : ces molécules exerceraient leur action en interférant avec le processus de détoxification de l’hème par le parasite^[5]. Lors de la phase érythrocytaire, le parasite se développe à l’intérieur des globules rouges (GR) humains. Il dégrade alors l’hémoglobine (constituant majeur des GR) non seulement pour se fournir en acides aminés, mais aussi pour se faire de la place afin de favoriser sa croissance et sa division. L’hème libéré lors de ce processus est dangereux pour le parasite à cause de son pouvoir oxydant puissant. Plasmodium est capable de provoquer une biominéralisation de l’hème en hémozoïne, dont le dimère inactif est le résultat de ce processus de détoxification. L’étude des paramètres physicochimiques (lipophilie et basicité) des molécules étudiées, a mis en évidence leurs propriétés d'accumulation sélective dans l'hématie parasitée suggérant une localisation préférentielle dans la vacuole digestive où s’effectue la biominéralisation de l’hème. Une triple approche couplant des méthodes biophysiques (RMN, RPE, voltamétrie cyclique), biochimiques et biologiques (association à l’hématine, test d’inhibition de la formation de la β-hématine, ultrastructure) et de modélisation moléculaire (calculs quantiques, DFT et docking), a permis d’établir l’action inhibitrice de la ferroquine sur l’hémozoïne à un niveau moléculaire^[6]. De façon tout à fait originale, la ferroquine pourrait également agir, via la chimie du ferrocène, en générant (directement ou indirectement) des radicaux libres^[7]. Cette production serait létale pour le parasite, ces radicaux étant connus pour engendrer de graves dommages sur toutes les molécules biologiques, en particulier la peroxidation extensive des acides gras polyinsaturés présents dans les membranes. Il a été également suggéré que la présence du ferrocène permettait une localisation préférentielle au niveau du site de nucléation de l’hémozoïne, inhibant ainsi la formation de l’hémozoïne^[8].

Une très importante différence entre les mécanismes de résistance potentielle à la ferroquine et à la chloroquine a été reporté^[9]. Au laboratoire, il n’a pas été possible d’obtenir un clone résistant à la ferroquine fixé génétiquement alors que cette induction est possible avec la majorité des antipaludéens. De plus, la ferroquine n’interagit pas avec les protéines de transport connues pour conférer des résistances aux principaux antipaludéens.

Notes et références

1. ↑ Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. ↑ Biot et al. Synthesis and Antimalarial Activity in Vitro and in Vivo of a New Ferrocene−Chloroquine Analogue, J. Med. Chem. 1997, 40, 3715–3718
3. ↑ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00563914 'Référence pour les essais cliniques de phase I'
4. ↑ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00988507 'Référence pour les essais cliniques de phase II'
5. ↑ Biot et al. Insights into the Mechanism of Action of Ferroquine. Relationship between Physicochemical Properties and Antiplasmodial Activity, Mol. Pharmaceutics 2005, 2, 185-193
6. ↑ Dubar et al. The Antimalarial Ferroquine: Role of the Metal and Intramolecular Hydrogen Bond in Activity and Resistance, ACS Chem. Biol. 2011, 6 , 275–287
7. ↑ Chavain et al. Investigation of the Redox Behavior of Ferroquine, a New Antimalarial, Mol. Pharmaceutics 2008, 5,710–716
8. ↑ Biot et al. Structure–activity relationships of 4-N-substituted ferroquine analogues: Time to re-evaluate the mechanism of action of ferroquine, J. Organomet. Chem. 2009, 694, 845-854
9. ↑ Daher et al. Assessment of Plasmodium falciparum resistance to ferroquine (SSR97193) in field isolates and in W2 strain under pressure., Malar J. 2006 , 5:11.