Norfenfluramine

Norfenfluramine
norfenfluramine
Général
Nom IUPAC	(RS) 1-[3-(trifluorométhyl)phényl]propan-2-amine
Synonymes	3-trifluorométhylamphétamine S 585 P-1727
No CAS	19036-73-8
SMILES	FC(F)(F)c1cccc(c1)CC(N)C PubChem, Vue 3D
InChI	InChI : Vue 3D InChI=1/C10H12F3N/c1-7(14)5-8-3-2-4-9(6-8)10(11,12)13/h2-4,6-7H,5,14H2,1H3
Propriétés chimiques
Formule brute	C10H12F3N  [Isomères]
Masse molaire[1]	203,2042 ± 0,009 g·mol-1 C 59,11 %, H 5,95 %, F 28,05 %, N 6,89 %, 203,204
Données pharmacocinétiques
Demi-vie d’élim.	20 h[2]
Caractère psychotrope
Catégorie	Anorexigène
Composés apparentés
Isomère(s)	énantiomère R et énantiomère S
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La norfenfluramine (3-trifluorométhylamphétamine) est une substance psychotrope en raison de propriétés sérotoninergiques :

• stimulation de la libération de sérotonine ;
• puissante activité agoniste vis-à-vis des récepteurs 5HT_2B.

Cependant, l'activité de la norfenfluramine sur les récepteurs 5HT_2B des valves du cœur peut entraîner une insuffisance cardiaque caractéristique, due à la prolifération des fibroblastes du cœur sur la valve tricuspide, appelée fibrose cardiaque^[3]. Par ailleurs, il a été montré que la norfenfluramine possède des propriétés vasoactives, pouvant entraîner une hypertension artérielle pulmonaire^[4],[5].
Ces effets indésirables (valvulopathies cardiaques et hypertension artérielle pulmonaire) ont conduit au retrait de trois médicaments, la fenfluramine, la dexfenfluramine et le benfluorex^[6]. En effet, après ingestion, chacune de ces molécules est métabolisée en norfenfluramine : selon un rapport de l'IGAS, "Après administration de dexfenfluramine (ISOMERIDE®), de fenfluramine (PONDERAL®) ou de benfluorex (MEDIATOR®) aux doses préconisées en thérapeutique, les niveaux des concentrations plasmatiques de la norfenfluramine (exposition : C_max et AUC) sont similaires : environ 50 ng/ml."^[7] Selon le Figaro^[8], cette similarité de métabolisme serait contestée par Servier, le fabricant des trois produits retirés. Toujours selon le Figaro, [...] jusqu'en 2009, aucune publication scientifique accessible, pas plus que les documents d'information scientifique de Servier à destination des prescripteurs, ne faisait clairement état de la production de norfenfluramine, identifiée néfaste pour le cœur dès 2000.^[9]

En 1959, Paul Craig et Charles Zirkle (Smith Kline & French Laboratories) déposent une demande de brevet aux États-Unis couvrant la norfenluramine (pour ses propriétés anorexigènes)^[10]. Le brevet sera délivré également en France, Belgique et Grande-Bretagne.
En 1960, Albert Weissman et al. publient au congrès de la Société américaine de pharmacologie et de thérapeutique sur la norfenfluramine. Sa pharmacologie se caractérise par un effet anorexigène sans stimulation notable du système nerveux central. La conclusion des auteurs est la suivante : “It is concluded that P-1727 (code de la norfenfluramine dans cette publication) retains much of the anorectic potency of amphetamine in rats without concomitant behavioral stimulation, as measured by operant conditioning techniques”.
En 1974, Goudie et al. (Psychopharmacologia) confirment chez le rat ces propriétés anorexigènes de la norfenfluramine ; ils concluent qu’une partie au moins des effets de la fenfluramine est due à celle de son métabolite principal la norfenfluramine : « The data reported in this paper provide evidence which implicates norfenfluramine as a mediator of the actions of fenfluramine »^[11].

Entre 1988 et 1991, la littérature scientifique fait état de ce que certains des effets principaux et secondaires de la fenfluramine (Pondéral) sont dus à son métabolite N-déalkylé, la norfenfluramine^{[12],[13],[14]}. À cette période, le fabricant, Servier, a connaissance de ce que le Mediator donne chez l'humain ce même métabolite, la norfenfluramine, à des concentrations voisines de celles mesurées après Pondéral^[15].
Au début des années 2000, des recherches américaines^[16]évoquent le rôle de la norfenfluramine (en tant que métabolite) dans l'induction des valvulopathies associées à la dexfenfluramine tout comme à la fenfluramine. La norfenfluramine est aussi l'un des deux métabolites principaux du benfluorex. Selon le rapport de l'IGAS, « Cet « aveu » de ce que le benfluorex ne serait qu’un précurseur, [...] les laboratoires Servier ont cherché, après l’avoir reconnu, à le faire oublier, en retirant une phrase évoquant cette caractéristique d’un document communiqué à l’Afssaps en 1999 »^[7](en gras dans le texte).
En Espagne, la survenue sous benfluorex de troubles cardiaques graves, semblables à ceux observés avec la fenfluramine et la dexfenfluramine, est à l'origine du retrait du marché des spécialités pharmaceutiques contenant du benfluorex, en mars 2003^[17].

Notes et références

1. ↑ Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. ↑ http://www.societechimiquedefrance.fr/produit-du-jour/isomeride-et-mediator.html
3. ↑ Setola V, Dukat M, Glennon RA, Roth BL. Molecular determinants for the interaction of the valvulopathic anorexigen norfenfluramine with the 5-HT2B receptor. Molecular Pharmacology. 2005 Jul;68(1):20-33. PMID 15831837
4. ↑ Hong Z, Olschewski A, Reeve HL, Nelson DP, Hong F, Weir EK. Nordexfenfluramine causes more severe pulmonary vasoconstriction than dexfenfluramine. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. 2004 Mar;286(3):L531-8. PMID 14607779
5. ↑ Ni W, Li MW, Thakali K, Fink GD, Watts SW. The fenfluramine metabolite (+)-norfenfluramine is vasoactive. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2004 May;309(2):845-52. PMID 14752059
6. ↑ Press Release European Medicines Agency recommends withdrawal of benfluorex from the market in European Union [1]
7. ↑ ^{a et b} http://www.ladocumentationfrancaise.fr/rapports-publics/114000028/index.shtml
8. ↑ http://www.lefigaro.fr/sante/2011/05/25/01004-20110525ARTFIG00616-mediator-la-contre-attaque-de-servier.php « Servier se défend en mettant en avant les différences entre les deux molécules, leur mode de transformation dans l'organisme et leurs effets ».
9. ↑ http://www.lefigaro.fr/sante/2011/05/25/01004-20110525ARTFIG00616-mediator-la-contre-attaque-de-servier.php .
10. ↑ brevet US 3,078,307
11. ↑ http://www.afssaps.fr/content/download/29421/387796/version/4/file/Benfluorex_Donnees-pharmacologiques.pdf Philippe Lechat (2010) Propriétés pharmacologiques du benfluorex
12. ↑ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2458444?dopt=Abstract
13. ↑ http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0091305790901333
14. ↑ http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/037843479180584Y
15. ↑ B.H. Gordon (1993) The pharmacokinetics of the metabolites of benfluorex in chronic administration (...) in human volunteers. Servier Report No. 93-5792-001
16. ↑ [PDF] Possible Role of Valvular Serotonin 5-HT2B Receptors in the Cardiopathy Associated with Fenfluraminehttp://molpharm.aspetjournals.org/content/57/1/75.full.pdf
17. ↑ 'Prescrire' 1^er septembre 2005