Truvada

TRUVADA est un agent antirétroviral contre le VIH-1 et le VIH-2, composé d’emtricitabine (nom commercial EMTRIVA^MD) et de fumarate de ténofovir disoproxil (nom commercial VIREAD^MD). Ces deux molécules sont des inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI). Il est, pour le moment, prescrit lorsque le patient est déclaré séropositif, mais des études récentes montrent que le médicament peut permettre une certaine prévention pour des populations précises.

Historique

Vers la fin des années 80 et le début des années 90, les premiers agents antiviraux contre le VIH font leur apparition, les inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase. Par la suite, d’autres molécules seront découvertes, les inhibiteurs non-nucléosidiques, les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs de la fusion. Ces développements mèneront à la trithérapie (en anglais, HAART : Highly active antiretroviral therapy), qui consiste à combiner plusieurs médicaments pour un meilleur traitement. Pour éviter que les patients prennent plusieurs comprimés chaque jour, la recherche essaie maintenant de combiner des inhibiteurs dans un même médicament, comme dans le cas du TRUVADA^MD. Les chercheurs tentent ainsi d’augmenter l’adhérence à la médication. Ce comprimé a été fait par la compagnie GILEAD sciences et il fut approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) le 2 août 2004.

Composition et posologie

TRUVADA^MD est composé de 200 mg d’emtricitabine et de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil. Le comprimé est administré par voie orale, une seule fois par jour et la prise de nourriture n’a aucun effet sur l’action du médicament. Pour suivre la trithérapie, le TRUVADA^MD est souvent combiné avec un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse ou un autre agent antirétroviral contre le VIH. Le comprimé contient aussi des éléments non médicinaux qui peuvent avoir une importance clinique comme le lactose monohydraté et l’amidon prégélatinisé.

Le patient commence à prendre ce traitement lorsque le nombre de lymphocytes T CD4+ dans son sang atteint entre 200 et 350 cellules par millilitre, à la suite de l’infection par le VIH.

Mécanisme d’action

L’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil sont deux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase. Cependant, ils ne sont pas l’analogue du même nucléoside et donc, le mécanisme d’action diffère légèrement. Les nucléosides doivent être phosphorylés dans les cellules pour devenir des nucléotides et être intégrés dans la réplication de l’ADN par la reverse transcriptase.

Emtricitabine

L’emtricitabine est un analogue synthétique de la cytosine. Ce composé est phosphorylé dans les cellules par leurs enzymes cellulaires. À la suite de sa phosphorylation, l’emtricitabine-5’-triphosphate fait compétition avec la désoxycytidine-5’-triphosphate, qui est le nucléotide naturel de la cellule. La liaison de l’emtricitabine phosphorylée avec l’ADN, inhibe la reverse transcriptase et entraîne l’arrêt de la réplication. Ce médicament n’est pas totalement spécifique à la reverse transcriptase et donc, il a une faible affinité pour des polymérases cellulaires comme α et β. Cette molécule est active contre le VIH 1 et 2, mais aussi contre l’hépatite B.

Fumarate de ténofovir disoproxil

Le fumarate de ténofovir disoproxil est d’abord hydrolysé pour obtenir le métabolite actif, le ténofovir. Par la suite, il est phosphorylé par les enzymes cellulaires en ténofovir diphosphate. Ce composé entre en compétition avec le nucléotide naturel, la désoxyadénosine-5’-triphosphate. Le ténofovir diphosphaste est un nucléotide et il va ainsi inhiber l’activité de la reverse transcriptase, puis il va faire l’arrêt de la réplication de l’ADN viral. Ce médicament a aussi une faible affinité pour certaines polymérases d’ADN cellulaire. Comme l’emtricitabine, le ténofovir agit contre le VIH 1, 2 et l’hépatite B.

Pharmacocinétique

Emtricitabine

À la suite de la prise d’une dose unique de 200 mg d’emtricitabine, la concentration maximale plasmatique est atteinte entre 1.25 et 3 heures. Le temps de demi-vie de ce composé est d’environ 10 heures. Lors d’une étude de la GILEAD sciences¹, l’emtricitabine a été marquée avec une molécule radioactive et les résultats ont montré que 86 % du composé était excrétée dans l’urine, tandis que 13 % était récupérée en métabolites. Le comprimé est, finalement, éliminé dans l’urine par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire.

Fumarate de ténofovir disoproxil

Pour ce médicament, la concentration plasmatique maximale est atteinte en seulement une heure environ, pour la prise d’une simple dose de 300 mg de ténofovir. Il y a environ 25 % du composé qui est absorbé tandis que 70 à 80 % est excrété dans l’urine de façon intacte. L’élimination du fumarate de ténofovir disoproxil s’effectue de la même manière que pour l’emtricitabine, par le système rénal. Le temps de demi-vie du ténofovir est approximativement de 17 heures et son activité intracellulaire, lorsqu’il est transformé en ténofovir diphosphate, est de 40 heures.

Contre-indications

Étant donné que le TRUVADA^MD contient une dose d’EMTRIVA^MD et une dose de VIREAD^MD, il est évident que l’administration, de ces deux médicaments seuls, ne peut être combinée au TRUVADA^MD. De plus, l’ATRIPLA^MD est une combinaison d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil, mais il contient aussi un inhibiteur non-nucléosidique de la reverse transcriptase, l’éfavirenz. Donc, l’ATRIPLA^MD n’est pas associé au TRUVADA^MD, puisqu’il causerait une surdose. L’emtricitabine possède de grandes similarités avec un autre composé, le lamivudine. Donc, les médicaments qui en contiennent sont à éviter avec TRUVADA^MD, comme 3TC^MD, COMBIVIR^MD, HEPTOVIR^MD, KIVEXA^MD et TRIZIVIR^MD. L’HEPSERA^MD est fait avec de l’adéfovir dipivoxil et il ne doit pas être pris avec TRUVADA^MD, car il a une ressemblance avec le ténofovir.

Pour la trithérapie, des études cliniques fait par la GILEAD sciences², ont montré que l’utilisation de trois inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI) sont moins efficaces que deux NRTIs combinés avec un autre agent antirétroviral. Cette utilisation entraîne un taux de mutation plus fréquent et un échec de la diminution de la population virale.

Il est déconseillé de prendre TRUVADA^MD lorsque le patient a une co-infection avec le VIH et l’hépatite B (HVB), car le TRUVADA^MD n’est pas approuvé pour contrer l’infection contre le HVB. Il est donc nécessaire de faire un dépistage avant le traitement. Si un patient co-infecté avec ces virus et suit le traitement au TRUVADA^MD, un suivi médical doit être fait régulièrement, pendant et après quelques mois, à la suite de la prise du médicament. Le patient pourrait avoir des complications au niveau du foie, comme une décompensation ou une insuffisance hépatique.

Aucune étude clinique n’a été effectuée sur les femmes enceintes. Il est donc déconseillé de prendre ce traitement durant une grossesse. Par contre, des études de la GILEAD sciences³, ont été faites sur des animaux et aucun problème pour le fœtus n’ont été observé, mais aucune conclusion ne peut en être tirée pour les femmes. De plus, la fertilité n’est pas affectée par le TRUVADA^MD, selon les tests sur les animaux. Il est aussi important de ne pas allaiter durant le traitement, car le VIH peut se transmettre verticalement par l’allaitement. Les recherches n’ont pas encore prouvé si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être excrétés dans le lait maternel, mais puisque la transmission du VIH est possible, tout risque est à éviter.

Effets indésirables

L’étude 934 effectuée par GILEAD sciences⁴ montre que les effets secondaires principaux lors de l’administration d’EMTRIVA^MD et de VIREAD^MD associés avec l’éfavirenz sont :

• Système sanguin et lymphatique : Anémie
• Système gastro-intestinal : Diarrhées, nausées et vomissements
• Général : Fatigue
• Infections et infestations : Sinusite, infections des voies respiratoires hautes et rhino-pharyngite
• Système nerveux : Somnolence, céphalées et étourdissements
• Psychiatrique : Dépression, Insomnie et rêves anormaux
• Tissus cutanés et sous-cutanés : Éruption cutanée

Une diminution de la densité minérale osseuse a été remarquée chez certains patients sous traitement au VIREAD^MD, un composé du TRUVADA^MD. Ceci peut augmenter le risque de fractures principalement au niveau des hanches et de la colonne lombaire, où les effets sur les os ont été plus importants. Les patients traités au TRUVADA^MD doivent donc avoir une surveillance de leurs os, surtout ceux ayant des antécédents de fractures ou ceux qui ont des risques accrus de maladie comme l’ostéoporose. La prise d’ajout de calcium et de vitamine D n’a pas fait l’objet d’étude particulière, mais ils ont sûrement un effet bénéfique.

Une redistribution du tissu adipeux a été observée chez quelques patients. La masse adipeuse peut s’accroître dans les réserves dorsocervicales, mais diminuer en périphérie et au niveau facial. Il y a aussi une possibilité d’avoir de l’obésité tronculaire. Enfin, la redistribution de la masse adipeuse peut ressembler à la maladie de Cushing.

Un autre effet secondaire important est la néphrotoxicité. Étant donné que l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil sont éliminés par le système rénal, des cas de néphropathie ont été associés à la prise de VIREAD^MD. Il est important de doser la créatinine de tous les patients qui vont ou qui prennent TRUVADA^MD afin d’assurer qu'il n'y ait aucune complication rénale. Les patients ayant déjà des risques de dysfonctionnement rénal doivent être surveillés étroitement, mais n’importe quel patient prenant TRUVADA^MD peut développer une néphropathie. Lorsque la créatinine a une concentration comprise entre 30 et 49 ml par minute, l’administration de la dose doit être aux 48 heures au lieu d’être quotidiennement. Pour un patient qui aurait un taux de créatinine sous les 30 ml par minute, le traitement au TRUVADA^MD doit être arrêté. Par le fait même, les agents néphrotoxiques autres ne doivent pas être combinés à ce comprimé.

Résistance

La résistance est due à des mutations dans la reverse transcriptase. Les mutations identifiées lors de l’administration du fumarate de ténofovir disoproxil sont K65R, M184V/I et K70E. Ce sont des mutations peu fréquentes, mais il a été démontré que les résistances sont beaucoup moins fréquentes lorsque le ténofovir est administré avec un autre composé comme l’emtricitabine. Selon l’étude 903 effectuée par GILEAD sciences⁵, 22% des patients ont développé une mutation K65R. Lors de la recherche 934⁶, de la même compagnie, aucun résultat similaire n’a été prouvé. La trithérapie permet un traitement efficace, malgré une résistance sur l’un des composés. La variété d’agents antirétroviraux disponibles sur le marché permet également d’avoir une alternative de traitement lors d’une résistance

Coûts de traitement et profits

Les coûts associés à la prise de TRUVADA^MD sont de 12 000 $ par année. Les profits générés par GILEAD sciences pour l’année 2010 ont été de 2,6 billions.

Prévention et études cliniques

Le TRUVADA^MD a d’abord été approuvé par la FDA afin de ralentir la prolifération virale faite par l’infection au VIH. Des études plus récentes tendent à démontrer une action préventive contre le VIH. Les études ont été faites sur différentes populations humaines, mais tout d’abord sur des primates non humains.

Une des premières études faites pour tester la prévention du TRUVADA^MD a été effectuée sur des macaques et publiée dans PLoS Medicine en février 2008⁷. Le but de la recherche était de prévenir la transmission rectale du SHIV par administration quotidienne ou intermittente d’emtricitabine avec du ténofovir. Les macaques ont été séparés en quatre groupes distincts. Le premier groupe recevait une dose quotidienne sous-cutanée d’emtricitabine seule qui est l’équivalent de la dose administrée à l’humain. Le deuxième prenait quotidiennement de l’emtricitabine et du ténofovir en dose équivalente pour l’homme. Le troisième et quatrième groupe recevaient une dose sous-cutanée d’emtricitabine et une dose de ténofovir plus élevée que normalement. Le troisième avait une administration quotidienne tandis que l’autre, par intermittence. Un certain nombre de macaques servait de contrôle et n’était donc pas traité. Les résultats montrent que l’emtricitabine seule donne une certaine protection, mais que celle-ci est nettement améliorée lorsqu’elle est combinée avec le ténofovir. Ces résultats peuvent s’expliquer par le temps de demi-vie intracellulaire. En effet, la demi-vie est allongée lorsque l’emtricitabine est combiné au ténofovir, donc une meilleure efficacité. Pour les deux derniers groupes, la transmission du SHIV a été complètement bloquée par l’administration d’une plus grande dose, autant en prévention quotidienne qu’intermittente. Cependant, cette plus forte dose entraînerait probablement des toxicités chez l’humain.

Une autre étude, publiée dans Science en 2010⁸, a été faite sur les femmes de l’Afrique du Sud, où l’on a testé un gel vaginal contenant du ténofovir pour la prévention du VIH. Ces femmes avaient des relations sexuelles à risque, c’est pourquoi elles ont été choisies pour l’étude. Un certain nombre de femmes avaient le gel vaginal avec le ténofovir et d’autres avaient un gel placebo. Les résultats ont montré une diminution de 39 % des infections du VIH et une réduction de 54% chez les femmes ayant eu une meilleure adhérence au traitement.

Une dernière étude, faite par la David Gladstone Institute⁹, a été faite pour la prévention du VIH sur un groupe d’hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes. Les hommes devaient être âgés de plus de 18 ans, être séronégatifs et avoir un haut risque de contracter le VIH. Une partie des hommes étaient traités au TRUVADA^MD, une fois par jour par prise orale. Tandis que l’autre partie avait un placebo. Les résultats ont montré une réduction de la transmission du VIH de 44 %. Ce résultat est significatif, mais moins élevé que ce qui était espéré.

Donc, les antirétroviraux comme le TRUVADA^MD montrent déjà une certaine prévention. La poursuite des recherches permettra d’obtenir, nous l’espérons, l’amélioration des résultats déjà obtenus.

Notes et références

¹ à ⁶ tirés de la mongraphie du Truvada fait par GILEAD sciences (référence 5).

⁷ vient de la référence 8 fait par PLoS Medicine.

⁸ a été démontrée dans la revue Science (référence 7).

⁹ a été fait par la David Gladstone Institute(référence 7).

Bibliographie

• 1. Effectiveness and safety of simplification from tenofovir-lamivudine (TDF-3TC) to tenofovir-emtricitabine (TDF-FTC) co-formulation (Truvada (R)) in virologically suppressed HIV-infected patients on HAART, R. Palacios, C. Hidalgo, M. J. Rìos, A. Rivero, L. Mùnoz, F. Lozano, V. Gutiéérrez-Ravé, M. C. Galvez, A. Del Arco et J. Santos, avril 2009, European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, Vol. 28, p.399-402.

• 2. Gilead's Truvada falters as HIV preventive, Michelle Fay Cortez, Simeon Bennett et Bloomberg News, 1 MARS 2011, San Francisco Chronicles, Business Reports.

• 3. GILEAD, «Truvada», (Page consultée le 12 avril 2011) [En ligne], adresse URL : http://www.truvada.com/

• 4. Guidance for Truvada use as HIV preventive issued, Erin Allday, 28 janvier 2011, San francisco Chronicles.

• 5. Monographie du produit Truvada, GILEAD Sciences, 25 mai 2009, Gilead sciences inc., 53 p.

• 6. Pharmacological considerations for tenofovir and emtricitabine to prevent HIV infection, Peter L. Anderson, Jennifer J. Kiser, Edward M. Gardner, Joseph E. Rower, Amie Meditz et Robert M. Grant, 30 novembre 2010, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Vol. 66, p. 240-250.

• 7. Preeoxposure Chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men, J. David Gladstone Intstitute, D^r. Grant, 30 décembre 2010, The New England Journal of Medicine, Vol. 363, No 27, p. 2587-2599.

• 8. Prevention of rectal SHIV transmission in macaques by daily or intermittent prophylaxis with emtricitabine and tenofovir, J. Gerardo Garcia-Lerma, et plusieurs autres, février 2008, PLoS Medicine, Volume 5, p. 291-298

• 9. Review of tenofovir-emtricitabine, Saba Woldemichael Masho, Cun-Lin Wang et Daniel E. Nixon, décembre 2007, Therapeutics and clinical risk management, Vol. 3, p. 1097-1104.

• 10. «Truvada» (Page consultée le 12 avril 2011) [En ligne], adresse URL : http://www.hivandhepatitis.com/hiv_and_aids/truvada1.html

• 11. Use of tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine combination in HIV- infected patients, Brian G. Gazzard, avril 2006, Expert opinion on pharmacotherapy, Ashley Publications.