Thalassemie


Thalassemie

Thalassémie

Les thalassémies sont des formes d'anémies héréditaires associées à une hémoglobinopathie (déficience dans la synthèse d'une ou de plusieurs des quatre chaînes formant l'hémoglobine des globules rouges). Cela se traduit par une anémie assez importante. On observe également une hypertrophie de la rate et des déformations du crâne et des os longs dans cette maladie.

Sommaire

Etiologie

Alpha-thalassémies

Les alpha-thalassémies se caractérisent par un déficit de chaîne de globine-alpha dans l'hémoglobine. Elles affectent donc la synthèse des 3 sortes d'hémoglobine : HbA, HbA2 et HbF, puisque toutes contiennent la chaîne alpha; dans ces cas la vie n'est possible que grâce à la formation de quantités importantes d'hémoglobines anormales ne se composant que des chaînes dont la synthèse n'est pas entravée : l'HbH et l'Hb Bart's. Ces maladies sont rares et à distribution éthnique localisée.

Bêta-thalassémies

Les β-thalassémies se caractérisent par l'absence de la chaîne β de l'hémoglobine. Seule la synthèse de l'HbA est entravée.

Nous n'étudierons ici que la variété la plus fréquente, qui est la thalassémie classique ou anémie méditerranéenne de Cooley

Description

Alpha-thalassémies

Les alpha-thalassémies sont fréquentes dans les régions endémiques pour la malaria car elles offrent une protection partielle contre cette maladie. Elles correspondent a un déficit de chaîne de globine-alpha dans l'Hb = hémoglobine. Ce défaut s'exprime dès la vie fœtale car les sous-unité-alpha constituent l'hémoglobine fœtale (alpha 2 gamma2). Chaque chromosome porte 2 gènes alpha (= 4 allèles au total); la classification des alpha-thalassémies est donc plus complexe que pour les beta-thalassémies. Si aucun allèle-alpha n'est fonctionnel, le fœtus meurt in utero. Si 2 ou 3 allèles sont fonctionnels, le patient souffrira d'une anémie microcytaire et hypochrome (alpha1 ou alpha2-thalassémie). Si un seul allèle est fonctionnel, ce génotype confèrera au patient une hémoglobinose H. Cette alpha-thalassémie a pour symptôme une anémie hémolytique chronique sans néccessiter pour autant de transfusions. Manquant de globine-alpha, des tétramères-gamma (vie fœtale) ou bêta (après la naissance) vont s'accumuler et induirent des dégats aux globules rouges qui les transportent, ceux-ci vont mourir dans la circulation après environ 45 jours. Ces globules rouges abimés vont être récupérés par les macrophages. Le traitement se fait par supplémentation en vitamine B9 ou acide folique et vitamine B12 et prise en charge rapide des infections (et tout autres facteurs précipitants).

Bêta-thalassémies

Les gènes de l'hémoglobine sont portés par les chromosomes 11 (chaînes de type b ,g et d) et 16 (chaînes de type a). Dans l'érythroblaste normal, il y a un équilibre parfait de synthèse des chaînes de globine entre ces 2 chromosomes. Chez le fœtus, l'hémoglobine fœtale (HbF) composée de 2 chaînes alpha et 2 chaînes gamma (2a2g) est majoritaire. À la naissance, son taux est de 85%. Ce taux diminue progressivement pour atteindre moins de 1% à l'âge de 6 à 12 mois. La formule moléculaire chez l'adulte comporte 97 à 98% d'hémoglobine A (a2b2) et 2 à 3% d'hémoglobine A2 (a2d2). Les thalassémies sont la conséquence de mutations des gènes conduisant à un arrêt (a0 ou b0- thalassémie) ou une réduction de synthèse (a+ ou b+- thalassémie) d'une chaîne de globine. Dans la beta-thalassémie hétérozygote, il y a une diminution de synthèse de l'hémoglobine à l'origine de la microcytose et l'hypochromie. La petite taille des hématies est compensée par leur nombre d'où une pseudo-polyglobulie (6 à 7 millions d'hématies/mm³). Par ailleurs, l'augmentation relative de synthèse des chaînes conduit à l'élévation du taux d'hémoglobine A2 (> 3.5%).

Dans la beta-thalassémie homozygote, l'excès relatif des chaînes a précipite dans l'érythroblaste et entraîne sa lyse par toxicité membranaire ce qui est à l'origine d'une érythropoïèse inefficace. Les érythroblastes capables de synthétiser l'hémoglobine F parviennent à produire des réticulocytes et des GR (globules rouges) matures. Les GR circulants sont microcytaires c'est-à-dire de petite taille, déformés (poïkilocytose) et ont une durée de vie raccourcie.

L'anémie dans la thalassémie majeure c'est-à-dire homozygote est due à 2 mécanismes : l'érythropoïèse inefficace et hyperhémolyse. L'anémie profonde induit une hypersécrétion d'Érythropoïétine induisant une stimulation de l'érythropoïèse. L'expansion de ce secteur peut atteindre 30 fois la normale. Ceci a pour conséquence des déformations osseuses intéressant les os du crâne, la région malaire, les maxillaires et les extrémités des os longs principalement. Par ailleurs, l'hyperhémolyse et la métaplasie myéloïde sont à l'origine de la splénomégalie et de l'hépatomégalie. Enfin ces patients présentent souvent une surcharge martiale en rapport avec l'hyperabsorption digestive de fer et surtout les transfusions itératives ; surcharge martiale qui peut conduire à une hémochromatose avec ses complications endocrinienne, cardiaque et hépatique.

Incidence et prévalence

Fréquentes dans les régions endémiques pour la malaria parce qu'elles aident à protéger les porteurs contre la malaria (souvent létale dans les pays en voie de développement).

Diagnostic

  • Anémie < 70 g/l, microcytaire et hypochrome. Parfois plus modérée.
  • L'électrophorèse de l'hémoglobine fait le diagnostic montrant un pourcentage d'HbF constamment augmenté et majoritaire tandis que le pourcentage de l'HbA2 est normal ou élevé.
  • L'hyperbilirubinéme libre est le témoin de l'hémolyse.
  • Pour la bêta-thalassémie mineure: il n'y a pas de symptomatologie clinique. Il peut cependant exister une légère splénomégalie. La biologie montre une microcytose sans anémie ou seulement modérée, une pseudoglobulie avec des globules rouges > 5 à 7 millions/mm³, une hypochromie et une HbA2 > à 3,5%.

Traitement

Transfusion de globules rouges en fonction du dosage de l'hémoglobine, environ une fois par mois.

Le traitement transfusionnel maintient un taux d'hémoglobine aux alentours de 120 g/l évite l'apparition des signes cliniques. Elle est maintenue à vie si une allogreffe de moëlle est impossible.

Conseil génétique

Le diagnostic génotypique des lésions moléculaires responsables, établi par la biologie moléculaire, n'est pas nécessaire au diagnostic, mais indispensable au diagnostic prénatal.

Mode de transmission

Transmission autosomique récessive

Sources

  • (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:604131 [1]
  • (en) GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [2]
  • (fr) thalassemie medsante. [3]

Thalassémie classique ou anémie méditerranéenne de Cooley

Distribution géographique

Le gène thalassémique est largement répandu parmi les populations occupant les bords de la Méditerranée (Thalassa = la mer en Grec ancien), en Corse et en Italie et en particulier dans le delta du , en Sardaigne, en Sicile ; en Grèce, à Crête, à Chypre, en Syrie et en Turquie.

D'autres foyers (peut-être dus à un allèle différent) existent en Thaïlande, en Inde, en Chine, aux Philippines et par endroits en Afrique.

On soupçonne également la malaria [1] d'avoir joué un rôle dans ces distributions. (La malaria n'a été éliminée d'Italie que récemment sous Mussolini.)

Pathogénie

  • La situation est entièrement normale avant la naissance, car la synthèse d'HbF n'est pas affectée. Normalement, peu de temps avant la naissance, la synthèse des chaînes Bêta et Delta se met en marche, tandis que celle des chaînes Gamma s'arrète presque complètement. À ce moment commence donc le remplacement progressif de l'HbF dans les G.R. par de l'HbA et de l'Hba2. Au moment de la naissance, l'HbA représente déjà 10 à 40% de l'hémoglobine globulaire totale.
  • Chez le thalassémique homozygote, la synthèse de l'HbA ne démarre pas et celle de l'HbF continue pendant toute la vie postnatale. Les G.R. sont donc dépourvus d'HbA et contiennent à la place de l'HbF. Cependant le taux de synthèse de l'HbF après la naissance ne suffit, de loin, pas à couvrir les besoins de l'hématopoïèse, de sorte qu'il survient une anémie extrêmement hypochrome. Cette anémie est en outre hémolytique, parce que les G.R. pauvres en Hb sont structurellement anormaux (microplatycytose) et ont une vie moyenne très raccourcie. Le tableau ainsi constitué est désigné sous le nom de thalassémie majeure.
  • Chez le thalassémique hétérozygote (porteur du "trait"), la synthèse de l'HbA se fait, quoiqu'à un débit légèrement insuffisant. La maladie est dès lors qualifiée de thalassémie mineure.

Examens de laboratoire

L'examen hématologique montre une anémie extrêmement hypochrome et microcytaire : c'est dans cette affection que la discordance entre le nombre de G.R. (généralement 2 à 3 x 10 exposant 6/mm³) d'une part et le taux d'Hb et l'hématocrite d'autre part est la plus prononcée. Au frottis sanguin, parmi les bizarreries de forme que l'on peut observer, la plus caractéristique est celle de l'hématie en cible (target cell), où l'hémoglobine du globule est ramassée en un anneau à la périphérie ainsi que dans un renflement central. La résistance osmotique des G.R. est augmentée, du fait que leur minceur leur permet un gonflement important avant l'éclatement. L'analyse par les méthodes combinées d'électrophorèse et de dénaturalisation alcaline montre que l'HbA est absente, l'HbA2 manque d'habitude aussi, tandis que l'HbF est seule présente dans l'hémolysat globulaire.

Traitement

Transfusions, la splénectomie est parfois utile, sans donner des résultats spectaculaires.

Notes et références

  1. Un mécanisme expliquant la relative protection des thalassémiques au paludisme a été proposé en 2008. En raison de la polyglobulie des patients thalassémiques, le nombre de globules rouges survivant à l'invasion sanguine par le plasmodium est plus important et la crise paludique est ainsi moins souvent mortelle. Voir Dominique Labie, Les thalassémiques sont protégés contre le paludisme par leur polyglobulie. Hématologie 2008;14(4):320. lire en ligne
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