Statine

Les statines (ou inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) forment une classe d'hypolipidémiants, utilisés comme médicaments pour baisser la cholestérolémie de personnes qui risquent une maladie cardiovasculaire à cause de leur hypercholestérolémie.

Membres

Lovastatine, composé isolé chez Aspergillus terreus

Les statines comprennent :

• l'atorvastatine (1997)
• la fluvastatine (1994)
• la lovastatine, la plus ancienne (1987), désormais quasiment obsolète et tirée de la levure de riz rouge^[1]
• la pravastatine (1991)
• la rosuvastatine, la plus récente (2003)
• la simvastatine (1988)

Statine retirée du marché :

• la cérivastatine (1998), retirée du marché en 2001 à cause de ses effets secondaires graves (nombre élevé de cas de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë et décès), en particulier en association avec des fibrates.

Utilisation

Ces molécules sont efficaces dans la diminution du taux de cholestérol dans le sang, en particulier le taux de LDL-cholestérol.

Elles diminuent le risque de survenue^[2],[3] (prévention primaire) ou de récidive (prévention secondaire) de maladies résultants du rétrécissement ou de l'occlusion d'artères (infarctus du myocarde, angine de poitrine, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, accident vasculaire cérébral). Cet effet est objectivable quel que soit le niveau de cholestérol initial : si ce denier est normal ou bas, l'administration de statines diminuent encore le taux de LDL-cholestérol ainsi que le risque cardio-vasculaire^[4].

Il existe de nombreuses études concernant l'efficacité (ou l'inefficacité) de l'une ou l'autre des statines sur un ou plusieurs paramètres. Il n'est actuellement pas complètement clair si l'éventuelle diminution du risque vasculaire est un effet de « classe » (toutes les statines seraient équivalentes), ou si chaque molécule a un effet propre qui peut donc différer dans son efficacité.

Controverse quant à l'utilité des statines

Certains^[5] soulignent que les recommandations^[6] tendant à viser un taux optimal de cholestérol (plus particulièrement sa fraction LDL), ne sont en fait étayées par aucune étude, ces dernières ayant toujours été des doses fixes de statines quel que soit le taux initial de cholestérol.

L'intérêt et l'utilité des statines sont actuellement contestés par un certain nombre de chercheurs et de cliniciens, dont Michel de Lorgeril, reprochant un conflit d'intérêt entre les médecins experts recommandant l'emploi des statines et l'industrie pharmaceutique. Michel de Lorgeril dénonce ce qu'il appelle le « cholestérol delirium », en déplorant que la guerre menée contre le cholestérol occulte les autres facteurs de risque (notamment le mode de vie, l'alimentation de type occidental, la sédentarité...)^[7].

Les statines seraient pour les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale (forme génétique rare résultant d'une mutation du gène codant pour le récepteur au LDL) une avancée majeure dans la restauration d'une espérance de vie comparable à celle des personnes non-atteintes^{[réf. nécessaire]} dans le cadre d'une prévention primaire complète (régime alimentaire, activité physique, contrôle d'autres facteurs de risque cardio-vasculaire). Cependant, l'étude ENHANCE a échoué à prouver l'efficacité des statines dans le traitement de l'Hypercholestérolémie Familiale. Cet essai clinique testait un mélange de deux molécules (la simvastatine et l'ézétimibe). Début 2008, la FDA a obligé les deux laboratoires à publier les données en leur possession, qu'ils tardaient à faire paraître^[8]. Résultat : le Vytorin ne diminue pas les lésions dans les artères. Pourtant, il y a bien eu une importante diminution du cholestérol, sans effet protecteur sur la mortalité^[9].

Il faut souligner qu'il n'existe aucune étude permettant d'évaluer le rapport bénéfice-risque de la prise permanente de statine sur le très long terme, les patients asymptomatiques en traitement de prévention primaire ayant au plus 40 à 50 ans - en effet, les statines remontent à 1987 pour les premiers traitements, il était alors rare de rester asymptomatique (sans lésion athéromateuse) au-delà de l'âge de 30 à 35 ans. Il n'est cependant pas contestable que, pour ces patients, pouvoir se projeter dans l'avenir lointain à horizon de 20 ou 30 ans représenterait un progrès décisif dans la qualité de vie^{[réf. nécessaire]}.

Il faut également préciser que l'évaluation des effets secondaires en France est moins sensible qu'aux États-Unis (taille du marché différent, consommateur différent dans ses habitudes, etc...) et que la pharmacovigilance pourrait être améliorée. En effet, une toxicité musculaire ne peut être relevée que si le patient a une activité physique suffisante. Or, les statines ont pour effet secondaire fréquent (entre 1 % et 10 % selon la notice du médicament) une fatigabilité accrue du patient, ce qui l'empêche à la fois de reprendre une activité physique (protectrice pour le cœur) et de se plaindre à son médecin de douleurs musculaires (qui n'apparaissent qu'en cas de reprise de l'activité).

Pharmacologie

Son métabolisme est hépatique. Un certain nombre est métabolisé par le biais du cytochrome p450 (Lovostatine, Simvastatine, Atorvastatine, à un moindre degré fluvastatine), ce qui les rendent sensibles avec certaines interactions médicamenteuses^[10]. Le jus de pamplemousse pourrait gêner l'action de ces statines, en intervenant sur le cytochrome p450. Il est déconseillé de prendre des médicaments et de boire du jus de pamplemousse (contenant de la naringérine).

Groupes

Mode d'action

La voie métabolique de l'HMG-CoA reductase

Les statines agissent en diminuant (ou inhibant) la synthèse du cholestérol.

Les autres effets probables seraient une réduction de la progression de la plaque athéromateuse, des marqueurs vasculaires de l’inflammation et une amélioration de la dysfonction endothéliale. Ces effets seraient dus aux propriétés pléiotropes des statines (qui agiraient comme des donneurs de NO ou Oxyde d'azote).

Comme l'indique la figure à droite, les statines inhibent aussi la fabrication d'ubiquinone (ou co-enzyme Q10). Cette molécule ubiquitaire est un puissant anti-oxydant, qui intervient entre autres au niveau mitochondrial pour neutraliser les radicaux libres.

Les statines inhibent aussi la fabrication de deux familles de molécules importantes : les protéines prénylées et le dolichol.

Actions liées à d'autres facteurs que le cholestérol

Un effet préventif serait aussi suspecté dans de nombreuses autres maladies mais reste à être formellement démontré. C'est le cas notamment de l'insuffisance cardiaque^[11], dans la prévention des cancers^[12] (dont ceux du côlon^[13] ou ceux du poumon^[14], de la réduction des fréquences des fractures lors de l'ostéoporose^[15], de la réduction de la progression du diabète^[16], dans la prévention des thromboses veineuses profondes (phlébites)^[17], dans la prévention de la démence^[18] ou des infections^[19].

La multiplicité de ces effets, appelé couramment effets pléiotropes, n'ont pas de rapport avec l'action sur le cholestérol. Ils pourraient être dus à des propriétés anti-inflammatoires ou anti-oxydatives. Ils ont tous été notés lors d'études observationnelles qui ne recherchaient pas ce type d'effet et peu dans des essais randomisés. L'hypothèse d'un biais de recrutement (les statines seraient prescrites plus volontiers chez des patients globalement en meilleur état de santé ou avec de meilleurs conditions de suivi) a été soulevée^[20].

Choix d'une statine

Dans le cadre d'un traitement par Statine certaines sont mieux évaluées que d'autres.

En prévention secondaire, pour une réduction de la morbi-mortalité chez un patient avec un taux de LDL trop élevé les statines à choisir en priorité sont la pravastatine, la simvastatine, l'atorvastatine ou la cérivastatine, les autres statines n'ayant pas prouvé leur efficacité en ce sens (non pas que les études soient négatives mais surtout parce qu'elles n'ont pas été faites ou publiées)

Les statines les plus anciennes sont les statines sur lesquelles on a le plus de recul, le plus de renseignement au niveau des effets secondaires et celles qui sont disponibles en version générique, les moins chères.

Il n'existe que peu d'études comparant les statines entre elles. Ce sont des études plus difficiles à mener et à interpréter que contre placebo. Il semblerait cependant qu'une statine donnée à une dose standard (simvastatine 40 mg) soit aussi efficace qu'une autre statine, réputée plus efficace pour la baisse du cholestérol et donnée à fortes doses (atorvastatine 80 mg) dans la prévention du risque cardiaque lorsque le LDL cholestérol de base est bas^[21].

L'efficacité quant à la baisse du cholestérol et du LDL-cholestérol semble variable suivant la statine choisie mais les données proviennent essentiellement d'études séparées et non pas de comparaisons directes entre plusieurs statines sur une même population. Ainsi, à dose maximale usuelle, les statines faisant le plus baisser le LDL sont, par ordre décroissant, la rosuvastatine, l'atovastatine, la simvastatine, la pravastatine et la fluvastatine^[22].

Précautions à prendre

Contre-indications

Les contre-indications qui s’appliquent aux statines valent également pour les suppléments de levure de riz rouge :

• jeunes de moins de 18 ans ;
• femmes enceintes (effet tératogène non exclu) ou qui allaitent ;
• personnes âgées de plus de 70 ans (il s'agit plutôt d'un intérêt préventif moindre chez la personne très âgée) ;
• personnes consommant beaucoup d'alcool ;
• maladie hépatique évolutive ou insuffisance rénale sévère ;
• myopathie ;
• hypersensibilité aux statines ;
• taux anormalement élevés de transaminase (enzyme dont le taux sérique s'élève en cas d'infarctus ou d’hépatite virale) ;

Il est conseillé à ceux qui souffrent de troubles hémostatiques (saignements fréquents, mauvaise coagulation) d’observer la plus grande prudence.

Effets secondaires

Les principaux effets secondaires sont d'ordre hépatique et musculaire.

L'atteinte musculaire se définit par une myopathie (associant douleurs musculaires, une faiblesse, avec ou sans élévation des enzymes musculaires (CPK) pouvant aller, dans des cas extrêmes, jusqu'à un tableau de rhabdomyolyse avec une destruction massive des muscles pouvant conduire à l'insuffisance rénale. Sa prévalence reste faible, avec moins de quelques cas par 10 000 personnes traités^[23]. Ce risque augmente avec la dose prescrite de statines^[24] ainsi que lors de certaines interactions avec d'autres médicaments (rôle du cytochrome P450)^[10]. Il semble également exister un terrain génétique à cette sensibilité musculaire, caractérisé par des mutations sur le gène SLCO1B1 codant pour une protéine intervenant dans le transport hépatique des statines^[25]. L'atteinte musculaire est généralement réversible après l'arrêt du traitement mais peut nécessiter plusieurs mois pour cela^[26]. Il n'existe pas de consensus quant à l'utilité d'un dosage systématique des CPK avant la mise en route d'un traitement^[27]. Le contrôle du dosage de ce dernier sous statines ne fait pas l'objet de recommandations si le patient reste asymptomatique (ne se plaignant de rien)^[28].

Les douleurs musculaires, sans myopathie objectivée, sont un symptôme fréquent (entre 1 % et 10 % des cas signalés spontanément par les patients à la pharmacovigilance). On considère que la toxicité musculaire dépend de l'importance de la pénétration tissulaire et donc du degré de lipophilie : l'atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine sont plus lipophiles que la fluvastatine ; la pravastatine n'est pas lipophile^[29].

L'atteinte hépatique la plus fréquente est l'augmentation des ALAT et des ASAT, enzymes hépatiques. Cette élévation survient le plus souvent durant les premières semaines du traitement et est souvent réversible à l'arrêt de ce dernier^[10]. En règle, une élévation du taux de ces enzymes ne contre-indique pas l'instauration d'un traitement par statine^[30].

Il semble exister une majoration modérée du risque de survenue d'un diabète^[31], surtout lors d'utilisation de doses importantes de statines^[32].

Il existe aussi des effets secondaires dus à l'inhibition de la fabrication du co-enzyme Q10, du dolichol, de l'hème A et des protéines prénylées.

Interactions

Avec des plantes ou des suppléments

• Les effets des statines peuvent s’ajouter à ceux des plantes et des suppléments qui réduisent le taux de cholestérol.

Avec des médicaments

• Les effets des statines peuvent s’ajouter à ceux des autres médicaments abaissant les taux de lipides sanguins.
• Les risques d'atteintes musculaires liées aux statines sont majorés par certains médicaments augmentant les taux sériques des statines (par diminution du métabolisme de la statine) : ciclosporine (immunodépresseur), fibrates (hypolipidémiant), macrolides, dérivés azolés (surtout le kétoconazole et l'itraconazole), néfazodone (antidépresseur) et inhibiteurs de protéase virale (utilisé pour le traitement du SIDA).
• Les statines déplacent les AVK de leur site de fixation aux protéines plasmatiques, ce qui augmente la fraction libre de l'AVK et augmente le risque hémorragique.

Avec des aliments

• Espacer la prise de statine et la consommation de jus de pamplemousse^[33] d’au moins deux heures.

Historique

Akira Endo et Masao Kuroda^[34] isolent en 1973 la mévastatine, premier inhibiteur des HMG-CoA réductase, le but étant de trouver un nouvel antibiotique, l'inhibition de cet enzyme pouvant provoquer la mort de certains germes. Le rôle bénéfique de cette molécule pour la réduction du taux de cholestérol a été évoqué par Brown à la fin des années 70.

La lovostatine a été commercialisée la première par Merck en 1987, suivie par la simvastatine (1988), la pravastatine (1991), la fluvastatine (1994), l'atorvastatine (1997) et la rosuvastatine (2003). La cérivastatine a été introduite en 1998 mais retirée du marché trois ans plus tard en raison d'effets secondaires graves (nombre élevé de cas de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë et décès)^[35].

La première étude montrant un bénéfice du traitement chez les coronariens date de 1994. C'est l'étude 4S ("Scandinavian Simvastatin Survival Study" The Lancet, 1994)

Références

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4. ↑ Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials, Lancet, 2010;376:1670-1681
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9. ↑ http://www.nytimes.com/2009/11/16/health/research/16heart.html
10. ↑ ^{a, b et c} Armitage J, The safety of statins in clinical practice, Lancet, 2007;370:1781-1790
11. ↑ (en)Statin Therapy and Risks for Death and Hospitalization in Chronic Heart Failure , Alan S. Go, Wendy Y. Lee; Jingrong Yang, Joan C. Lo, Jerry H. Gurwitz, JAMA. 2006;296:2105-2111.
12. ↑ (en)The Risk of Cancer in Users of Statins, Matthijs R. Graaf, Annette B. Beiderbeck, Antoine C.G. Egberts, Dick J. Richel, Henk-Jan Guchelaar, Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 12 (June 15), 2004: pp. 2388-2394
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Statines modifier
{atorvastatine} {cérivastatine} {fluvastatine} {lovastatine} {pravastatine} {rosuvastatine} {simvastatine}