Protéine Tau

Structure moléculaire d'un dimère de tubuline. La sous-unité α-tubuline est sur le dessus, indiquant une polarité des microtubules avec le (-) la fin vers le haut de la page. Les deux sous-unités GTP sont dessinés comme remplissant l'espace des modèles, et la molécule de paclitaxel est attaché à la sous-unité β-tubuline et tiré comme un modèle à billes et du bâton.

La protéine tau (Tubule Associated Unit) est une protéine animale. La protéine tau est un microtubule très soluble de protéines associées (groupes MAP). Chez les humains, ces protéines sont surtout présentes dans les neurones par rapport aux cellules non neuronales du système nerveux central. Une des principales fonctions des protéines tau est d'interagir avec la tubuline afin de moduler la stabilité des microtubules des axones.
Tau n'est pas présente dans les dendrites et est principalement active dans les portions distales des axones où elle permet une stabilisation des microtubules, mais également leur flexibilité nécessaire. Cela contraste avec MAP6 (STOP) protéines dans les portions proximales d'axones qui ont pour fonction essentielle de verrouiller les microtubules et avec MAP2 qui stabilise les microtubules dans les dendrites.

Découverte

En 1963, en étudiant des neurones en dégénérescence, des chercheurs découvrent des accumulations de structures filamenteuses dans leur cytoplasme. Ces structures, dénommées PHF (Paired Helical Filaments), s'avèrent être composées de protéines microtubulaires qui seront appelées « protéines tau » à partir de 1975 suite aux travaux de Marc Kirschner^[1].
Les maladies neurologiques dont les symptômes seront imputables à des dysfonctionnements de tau, seront qualifiées de taupathies (ou tauopathies).

Fonction et codage de la protéine tau

Ci-contre, schéma de la protéine Tau assurant la cohésion des microtubules du cytosquelette des neurones.

Les protéines sont codées par les gènes situés sur nos chromosomes, et leur codage obéit à des mécanismes biochimiques et moléculaires complexes, à dessein d'assumer des fonctions normales de vie ou de mort (apoptose) de nos cellules. Les protéines tau sont le produit d'épissage alternatif à partir d'un gène unique. Ce gène codant la protéine tau est situé sur le bras long du chromosome 17 à la position 17q21, il est formé de 16 exons qui s'étendent sur 100 kpb.
La fonction des protéines Tau est d’interagir avec les microtubules via des domaines spécifiques de liaison et de favoriser l'assemblage et la stabilité des microtubules. L'interaction de la protéine tau avec les microtubules est régulée par phosphorylation. Tau est une phosphoprotéine qui contient environ 80 sites potentiels de phosphorylation.

Les protéines Tau ont deux manières de contrôler la stabilité des microtubules : la phosphorylation et les isoformes.
Tau, des phosphoprotéines :
La phosphorylation de la protéine tau est régulée par un grand nombre de kinases. Par exemple, PKN, une sérine / thréonine kinase. Lorsque PKN est activée, elle phosphoryle la protéine tau, ce qui entraîne une perturbation de l'organisation des microtubules. Tau est une phosphoprotéine qui contient environ 80 sites potentiels de phosphorylation. La régulation de l’état de phosphorylation de la protéine tau résulte des activités conjointes de protéines kinases et de protéines phosphatases.
En général, une hyperphosphorylation de la protéine tau diminue son affinité pour les microtubules, ce qui peut entraîner leur déstabilisation et par conséquent une désorganisation du cytosquelette. Or, une perturbation du cytosquelette intervient au cours de l’apoptose neuronale, indiquant que des modifications de l’état de phosphorylation de la protéine tau pourraient jouer un rôle important dans la mort neuronale par apoptose.
L'hyperphosphorylation de la protéine tau (inclusions tau, pTau) peut entraîner l'auto-assemblage des enchevêtrements de paires de filaments hélicoïdaux et des filaments droits, qui sont impliqués dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer et d'autres tauopathies.
Tau, des protéines isoformes :
La protéine tau majeur dans le cerveau humain est codée par 11 exons. Les isoformes sont le résultat de l'épissage alternatif dans les exons 2, 3, et 10 du gène tau, laissant six combinaisons (2 - 3 - 10 - ; 2 + 3 - 10 - ; 2 + 3 + 10 - ; 2 - 3 - 10 + ; 2 + 3 - 10 + ; 2 + 3 + 10 +). Ainsi, dans le cerveau humain, les protéines tau constituent une famille de six protéines isoformes dépendantes d'un épissage alternatif, avec la gamme de 352 à 441 acides aminés.
Les 6 tau isoformes se distinguent donc par leur nombre de domaines de liaison : trois isoformes ont trois domaines de liaison et les trois autres ont quatre domaines de liaison. Les domaines de liaison ont des situations différentes et sont chargées positivement (ce qui permet de se lier aux microtubules de charge négative). Les isoformes à quatre domaines de liaison stabilisent mieux les microtubules que celles avec trois domaines de liaison.
Les tau isoformes diffèrent dans les inserts de 0, 1 ou 2, soit de 29 acides aminés à la partie N-terminale (exons 2 et 3), et 3 ou 4 régions répétées à l'extrémité C-terminale dans l'exon 10 disparus. Ainsi, l’isoforme la plus longue dans le SNC a quatre répétitions (R1, R2, R3 et R4) et deux inserts (441 acides aminés au total), tandis que l’isoforme la plus courte a trois répétitions (R1, R3 et R4) et aucun insert (352 acides aminés au total).
Le gène MAPT a deux haplogroupes , H1 et H2, dans laquelle le gène apparaît dans des orientations inversées. L’haplogroupe H2 est commun seulement en Europe et chez les personnes d'ascendance européenne. L’haplogroupe H1 semble être associé avec une probabilité accrue de certaines démences, comme la maladie d'Alzheimer.

Interactions

Il a été démontré que la protéine tau interagissait avec les protéines FYN (en)^[2], alpha-synucléine (en)^[3],[4], YWHAZ (en)^[5] et S100B (en)^[6],[7].

	SYNUCLÉINES	PROTÉINES TAU
Localisation	Petites protéines spécialement abondantes dans les neurones et surtout dans les terminaisons pré-synaptiques.	Les protéines tau (Tubule Associated Unit) appartiennent au groupe des MAP (Microtubule Associated Proteins).
Type	Il existe 3 types de synucléines : alpha, béta et gamma. Le gène de la synucléine alpha, PARK1 est situé sur le bras long du chromosome 4.	Il existe 6 isoformes de protéines tau, dépendant d'un épissage alternatif de 3 exons d'un même gène situé sur le bras long du chromosome 17.
Rôle	Encore imprécis à ce jour.	Le rôle essentiel des protéines associées aux microtubules est la stabilisation de leurs composants du cytosquelette. Les microtubules servent à transporter les matériaux synthétisés par le corps cellulaire vers les terminaisons nerveuses et à en maintenir la forme.
Processus pathologique	Réduction de la solubilité des synucléines alpha.	Phosphorylation de différentes combinaisons d’isoformes.
Conséquences	Transformation en agrégats ou en filaments d’allure amyloïde.	Transformation en différents types de filaments selon les combinaisons d’isoformes.
Pathologies associées	Parkinson, Démences avec corps de Lewy et Atrophie Multi-Systématisée (AMS).	Alzheimer, PSP (paralysie supranucléaire progressive), DCB (dégénérescence cortico-basale), maladie des grains argyrophiles (AGD)[8], maladie de Pick et DFT (dégénérescences fronto-temporales, avec syndrome parkinsonien, liées au chromosome 17 DLFT17).

Les Tauopathies ou Taupathies

De très nombreuses maladies sont liées à des dérèglements de mécanismes qui contrôlent l’apoptose. Toute anomalie de l’apoptose peut être responsable du déclenchement et de la progression de nombreuses pathologies caractérisées par un déficit ou à l’inverse par une activation inappropriée des mécanismes apoptotiques. Ainsi, l’apoptose pourrait être impliquée dans la mort neuronale observée au cours de maladies neurodégénératives.

Les pathologies liées à la protéine tau

Les études postmortem de cerveaux de patients atteints d'une maladie neurodégénérative (Alzheimer, PSP, DCB, Pick, DFT, Syndromes Parkinsoniens Atypiques, etc...) montrent la dégénérescence des cellules nerveuses du cerveau en un certain nombre de zones où la présence de protéine tau pathogène est systématique. Cette présence se caractérise par des agrégats anormaux de cette protéine, sans qu'il soit établi à ce jour, s'ils sont la cause ou la conséquence de la mort cellulaire.

Parmi les maladies dites de Parkinson Plus (syndromes parkinsoniens atypiques), la PSP est une tauopathie, qui peut être qualifiée de « pure » dans la mesure où cette maladie semble mettre en jeu essentiellement un mécanisme pathogène lié à la protéine tau (ou à sa phosphorylation), ce qui n'est pas le cas par exemple pour la maladie d'Alzheimer, autre tauopathie pour laquelle la protéine tau est aussi très étudiée. Dans la maladie d'Alzheimer à un stade de l'évolution de la pathologie Tau, il y a l'apparition de substances amyloïdes, puis de plaques amyloïdes qui signent cette maladie. Les mécanismes qui président dans la maladie d'Alzheimer à l'apparition de la première plaque amyloïde, concomitante au développement de la pathologie Tau, ne sont pas connus, pas plus que les processus tau et amyloïdes de leurs développements au sein du système nerveux central.

Pathologie de tau en 10 stades dans la maladie d'Alzheimer^[9],[10]

Perspectives thérapeutiques

• Des chercheurs^[11] du Minnesota, en stimulant la production de protéines tau ont réussi à créer une démence proche de la maladie d'Alzheimer chez des souris : leurs résultats aux tests de mémoire chutaient rapidement. Quand ils ont stoppé la production de nouvelles protéines dans le cerveau des souris, leur mémoire a cessé de se détériorer et les performances aux tests ont commencé à s'améliorer. Le cerveau murin serait donc capable de récupérer une partie du terrain que les protéines tau lui avaient fait perdre. (Marion Garteiser, journaliste santé - 02/08/2005). Cette seule expérience ne permet pas de dire si elle est reproductible chez l'être humain, mais c'est un résultat encourageant, si l'on considère que jusqu'à la date de ces expériences, confirmées par d'autres depuis, il était tenu pour irréversibles les pertes de capacités intellectuelles dues aux maladies neuro-dégénératives comme celle d' Alzheimer ou de la PSP.
• Le 26 janvier 2010, le P^r Beaulieu a annoncé avoir avec son équipe caractérisé l’interaction entre la protéine Tau et une autre protéine (la FKBP52^[12]) naturellement très abondante dans le cerveau. Ils ont démontré in vitro que la protéine FKBP52 supprimait l’activité de la protéine Tau. En d'autres mots, une forte expression de FKBP52 empêche l’accumulation de protéines Tau dans les cellules nerveuses.
  Cette avancée en recherche fondamentale très prometteuse permet d'envisager :
  -de pouvoir mesurer la quantité de protéines FKBP52 chez les personnes pour évaluer leur risque ultérieur de développer une tauopathie (Alzheimer, PSP, DCB, Pick, DFT, Syndromes Parkinsoniens Atypiques, etc...).Une étude devrait bientôt commencer.
  -de trouver des médicaments capables de stimuler cette protéine anti-Tau, même si d'autres médicaments^[13] « anti-Tau » ou « anti-amas de protéine tau », agissant de façon différente, sont actuellement expérimentés chez l’homme.
• Chez une lignée^[14] de souris transgéniques ayant de graves difficulté de l'apprentissage moteur, l'administration orale de méthylthioninium (MT, composant du bleu de méthylène) compense ce déficit et réduit la charge de tau.
  Chez l'Homme, une étude clinique contrôlée de 321 malades d'Alzheimer a montré l'inhibition de l’agrégation de tau, accompagnée d'une réduction significative du déclin cognitif clinique (de 84% sur 50 semaines, mesuré par l'échelle ADAS-cog^[15], qui reste à confirmer par imagerie neurologique). Le MT semble donc potentiellement utile aux stades précoces de la maladie et un variant améliorée de MT doit bientôt être testée en études de phase 3^[16].

Références

1. ↑ Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW (mai 1975). «Un facteur protéique essentiel pour l'assemblage des microtubules." Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
2. ↑ Klein, Corinne; Kramer Eva-Maria, Anne-Marie Cardine, Schraven Burkhardt, Brandt Roland, Jacqueline Trotter (fév. 2002 ). "Excroissance du processus d'oligodendrocytes est promu par l'interaction de la kinase Fyn avec la protéine du cytosquelette tau". J. Neurosci (États-Unis)
3. ↑ Jensen, PH; Hager H, Nielsen MS, Hojrup P, J Gliemann, Jakes R (septembre 1999 ). "Alpha-synucléine se lie à Tau et stimule la protéine kinase A catalysée phosphorylation de tau de résidus sérine 262 et 356". J. Biol. Chem (ÉTATS-UNIS).
4. ↑ BI Giasson, Lee VM, Trojanowski JQ (2003). «Interactions des protéines amyloïdogéniques" Neuromolecular Med.
5. ↑ Hashiguchi, M; Sobue K, Paudel HK (août 2000 ). "14-3-3zeta est un effecteur de la phosphorylation de la protéine tau". J. Biol. Chem (ÉTATS-UNIS).
6. ↑ Yu, WH; Fraser, PE (avril 2001 ). «L'interaction avec les S100beta tau est promu par le zinc et inhibée par l'hyperphosphorylation de la maladie d'Alzheimer». J. Neurosci (États-Unis).
7. ↑ Baudier, J; Cole RD (avril 1988 ). "Les interactions entre les protéines associées aux microtubules tau et S100B réguler la phosphorylation de tau par le Ca2 + / calmoduline-dépendante protéine kinase II». J. Biol. . Chem (ÉTATS-UNIS).
8. ↑ Démence à grains argyrophiles (Argyrophilic Grain Disease ou AGD)
9. ↑ Delacourte A, David JP, Sergeant N, et al. The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer's disease. Neurology 1999 ; 52 : 1158-65.
10. ↑ Delacourte A, Buée L. Normal and pathological Tau proteins as factors for microtubule assembly. Int Rev Cytol 1997 ; 171 : 167-224.
11. ↑ étude de l'Université du Minnesota, menée sur des souris
12. ↑ [PDF] cpINSERM 26-janv-2010
13. ↑ [PDF] Zeltia 16-sept-2010
14. ↑ « Lignée 66 » ; souris transgénique à phénotype moteur de type frontotemporal avec abondance de tau filamentaire
15. ↑ Les échelles en gériatrie, PDF du CHU de Rouen
16. ↑ L'écho des souris, voir chapitre «Les effets du méthylthioninium chez les souris tau transgéniques ont eu un rôle décisif dans l’encouragement de la recherche clinique», consulté 2011-11-06

Voir aussi

Lien interne

• Maladie d'Alzheimer
• Paralysie supranucléaire progressive
• Dégénérescence cortico-basale
• Dégénérescence lobaire fronto-temporale
• Maladie de Pick

Lien externe

• Le retour de la protéine Tau par André DELACOURTE, Inserm U422, 59045 Lille cedex
• Tout sur Tau sur le site de l'ADNA (Association pour le Développement des Neurosciences Appliquées)
• Tau-protein Wikipédia, traduction de la version en anglais