Paralysie supranucléaire progressive

Pour les articles homonymes, voir PSP.

Les principaux axes et plans anatomiques.

La paralysie supranucléaire progressive (PSP ou maladie de Steele-Richardson-Olszewski), est une maladie neurologique, nommée ainsi en raison de l'ophtalmoplégie supranucléaire qui la caractérise. La PSP provoque des lésions qui consistent en des altérations neuronales avec dégénérescence neurofibrillaire intéressant le striatum, la formation réticulée du tronc cérébral, le locus niger, les noyaux des nerfs crâniens. Ces lésions affectent progressivement l’équilibre, la vue, la mobilité, la déglutition, la parole et d'une manière plus générale, les mouvements effectués dans le plan sagittal.

Historique

Elle a été décrite pour la première fois, estime-t-on, en 1904, bien que des recherches d’antériorité évoquent des cas de PSP probable au moins au milieu du XIX^e siècle^[1]. Ce n’est pourtant que suite aux observations du Pr J. Clifford Richardson durant les années 1950 à Toronto, et après qu’il eut invité le Pr John Steele et le Pr Jerzy Olszewski à étudier les changements pathologiques dans le système nerveux central, que la PSP sera identifiée comme une maladie à part entière, à partir de juin 1963. Avec la publication en 1964 des travaux des trois professeurs neurologues, la PSP sera reconnue comme une entité nosologique spécifique, connue également sous le nom de maladie de Richardson-Olszewksi syndrome de Steele aux États-Unis, et sous le nom de maladie de Steele-Richardson-Olszewski en Europe.

Le syndrome de Guam, également mis au jour par le Pr. John Steele, est une forme particulière de PSP de l'île de Guam, dans le Pacifique. C'est donc aussi un syndrome parkinsonien atypique qui est souvent l'association d'une maladie de Parkinson à une Sclérose Latérale Amyotrophique et à une démence.

Une maladie rare et orpheline

La PSP est une maladie rare : le nombre estimé en France de malades atteints est inférieur à la norme européenne de prévalence en la matière (moins d'un cas pour 2 000 personnes). C'est également une maladie orpheline dans la mesure où à ce jour il ne lui est pas connu de traitement efficace.

Elle affecte aujourd'hui plusieurs dizaines de milliers de personnes aux États-Unis et en Europe (40 à 60 000, selon les estimations). Elle affecte un peu plus les hommes que les femmes (écart entre 2 à 5 %) et elle se déclare majoritairement chez des personnes âgées entre 55 et 65 ans.

La PSP peut être difficile à reconnaître au moins en début de maladie car les troubles initiaux sont également présents dans d’autres maladies neurodégénératives, comme pour les plus connues celles de Parkinson et d'Alzheimer, mais aussi comme celles de l'AMS (Atrophie Multi-Systématisée), ou la DCB (Dégénérescence Cortico-Basale) qui est très proche de la PSP. L'errance de diagnostic demeure encore importante, en moyenne plus de trois ans, avec de fortes disparités. On considère que la PSP représente 5 à 10 % des syndromes parkinsoniens, ce qui lui vaut d'être en importance, le deuxième syndrome parkinsonien après la maladie de Parkinson.

Symptomatologie

Les symptômes les plus précoces sont un ralentissement intellectuel avec une conservation de la mémoire épisodique, des modifications du comportement du type de la perte d'intérêt (apathie) ou de l'irritabilité. Ces troubles comportementaux peuvent mimer un état dépressif. Les patients consultent le plus souvent pour des troubles d'équilibre sévères, responsables de chutes. Ces patients peuvent tomber plusieurs fois par jour ; chutes en arrière, au demi-tour. Les patients sont très instables et ont tendance à se laisser tomber dans le fauteuil. La perte d'équilibre s'aggrave au point de rendre la marche difficile voire impossible.

Les troubles de la fluence verbale et de la parole sont variés : bégaiement (palilalie, écholalie), persévération verbale, nasillement et difficulté à émettre des phrases compréhensibles.

Trouble de l'attention : le patient a du mal à soutenir une conversation sur le long terme, changeant abruptement de sujet sans s'en apercevoir au bout de quelques minutes. Ce délai se raccourcit jusqu'à rendre la conversation impossible, avec une évolution concomitante vers une aphasie.

Aux troubles de l'équilibre et de la mobilité viennent s'ajouter des troubles plus insidieux tels que des difficultés visuelles. Ces problèmes visuels résultent d'une incapacité à guider les yeux en raison de l'atteinte des centres cérébraux contrôlant les mouvements oculaires. Les troubles de la déglutition sont plus tardifs, pouvant entraîner des « fausses routes » alimentaires, qui elles-mêmes entrainent des complications pulmonaires : l'asphyxie par étouffement est une fréquente cause de décès en fin d'évolution. Pour conserver une alimentation correcte au malade, sans fausse route, une gastrostomie peut devenir incontournable, tout comme l'emploi d'un aspirateur trachéal pour les mucosités.

L’ordre d’apparition des symptômes étant variable d’une personne à l’autre et les symptômes eux-mêmes étant communs à d’autres pathologies, le diagnostic demeure difficile. Le diagnostic peut être suspecté cliniquement devant des troubles posturaux, des signes parkinsoniens axiaux et des troubles oculomoteurs. L'examen clinique recherchera une lenteur dans le regard vers le haut, une rigidité cervicale, d'une manière plus générale un déficit moteur dans le plan sagittal, des troubles cognitifs sous-corticaux frontaux et une difficulté à arrêter un mouvement moteur répété comme une séquence de 3 applaudissements.

Le déficit moteur dans le plan sagittal explique les difficultés oculaires verticales, les chutes spontanées en arrière à l'arrêt par défaut de correction de la posture, les difficultés à déglutir. La déficience oculomotrice induit également des chutes en avant, le malade ne pouvant plus vérifier subrepticement la présence d'obstacles au sol sur son trajet (adaptation de l'environnement du malade).

Au nombre des principaux symptômes et signes cliniques, il faut retenir :

• les perturbations de l'équilibre allant jusqu'aux chutes (signe précoce) et plus particulièrement vers l’arrière,
• l'aimantation du regard : perte de la mobilité du regard et particulièrement à bouger les yeux du haut vers le bas,
• les modifications du comportement : ralentissement de la marche, de la fluidité verbale, apathie, impulsivité, agressivité, instabilité de l’attention et élocution monotone,
• le comportement de préhension : difficulté à desserrer la main des objets tenus,
• la présence d'un syndrome dysexécutif : persévérations, perturbation du jugement, difficultés à résoudre des problèmes.

L'IRM cérébrale peut révéler quelques anomalies caractéristiques : amincissement de la partie supérieure de la protubérance (coupe sagittale), écartement des pédoncules cérébraux (coupe axiale), élargissement du 4ème ventricule (coupe axiale), atrophie frontale.

Diagnostic différentiel

Les diagnostics différentiels principaux sont :

• Maladie d'Alzheimer (MA)
• Maladie de Parkinson (MP)
• Dégénérescence Cortico-Basale (DCB)
• Dégénérescence Fronto-Temporale (DFT) dont la Maladie de Pick
• Atrophie Multi-Systématisée (AMS)

Surtout en début de maladie, la PSP (paralysie supranucléaire progressive) peut être difficile à différencier d'une maladie de Parkinson, d'un début d'Alzheimer ou plus encore d'autres maladies neurodégénératives rares comme les DFT, ou la DCB qui est très voisine de la PSP. Dans le cas de la DCB, des médecins expérimentés se trompent dans plus de 50% des cas^[2].

L'ophtalmoplégie supranucléaire (« aimantation du regard », fixité et réduction du champ visuel surtout vertical) dont les malades sont atteints, demeure l'une des premières caractéristiques visibles pour le diagnostic. En effet, la conséquence de la paralysie des globes oculaires est d'entraîner des chutes inexpliquées et en arrière. Par contre il n'y a pas de tremblement parkinsonien et les symptômes sont résistants au traitement par la L-Dopa.

La PSP est un des syndromes parkinsoniens dont le processus évolutif est connu mais pas la cause exacte. Elle se distingue de la maladie de Parkinson par une évolution plus sévère, avec peu ou pas de réponse au traitement. La PSP, comme la DCB qui lui est très similaire, sont des maladies de mauvais pronostic, avec une évolution par paliers, très invalidantes et dont seuls les symptômes peuvent à ce jour être traités. Des soins palliatifs sont à prévoir.

Les maladies DCB, PSP, DFT dont la maladie de Pick sont considérées comme des taupathies (ou tauopathies), des maladies dues à des anomalies de la protéine tau, tout comme la maladie d'Alzheimer, plus connues en raison du nombre de patients concernés.

Toutefois la classification des pathologies neurodégénératives s'est compliquée depuis le milieu et la fin des années 1990.

Avec les approches moléculaire et génétique, pour les maladies neurodégénératives il est apparu une nouvelle classification et définition, basée sur la nature des constituants des lésions neuropathologiques :

1- Les tauopathies (à voir) regroupent des pathologies où les protéines microtubulaires tau sont impliquées. Des amas ou buissons de protéine tau se forment, s'accumulent et se propagent, entraînant de proche en proche la mort neurale des cellules contaminées. Les principales taupathies dégénératives de l’adulte sont la maladie d’Alzheimer, la paralysie supranucléaire progressive, la dégénérescence cortico-basale, et dont on rapproche aussi la maladie des grains argyrophiles, la maladie de Pick et les dégénérescences fronto-temporales avec syndrome parkinsonien liées au chromosome 17.

2- Les synucléinopathies comportent des dépôts anormaux de protéines alpha-synucléines. Cette protéine pré-synaptique est un composant majeur des lésions de la maladie de Parkinson et des démences avec corps de Lewy, ainsi que des atrophies systémiques multiples. Dans les inclusions cytoplasmiques gliales de l'atrophie systématisée multiple, une accumulation de protéines alpha-synucléines est aussi observée.

Dans les syndromes parkinsoniens dégénératifs atypiques parfois qualifiés de syndromes parkinsoniens plus, qui se différencient de la maladie de Parkinson notamment par la faible, voire l’absence de réactivité au traitement dopaminergique résultant, entre autres, de lésions postsynaptiques, on distingue donc :

- l'atrophie multisystématisée et la démence à corps de Lewy dans le cadre des synucléinopathies

- la paralysie supranucléaire progressive et la dégénérescence corticobasale dans le cadre des tauopathies.

Perspectives thérapeutiques

Ce patient a présenté une démence progressive avec ataxie et incontinence. Le diagnostic clinique d'hydrocéphalie de pression normale a été soupçonné. L'imagerie n'a pas confirmé ce diagnostic, cependant l'examen ophtalmologique a relevé un nystagmus et des mouvements oculaires anormaux. Une image de résonance magnétique, exposition sagittale pesée-T1, révèle une atrophie du mésencéphale, avec conservation du volume du pédoncule cérébelleux. Cet aspect a été appelé le 'signe du pingouin'. Il y a aussi une atrophie du tectum, particulièrement le colliculus supérieur. Ces résultats suggèrent le diagnostic d'une paralysie supranuclaire progressive.

Protéine tau et microtubules

Les traitements actuels sont essentiellement symptomatiques et cherchent à lutter contre la gêne occasionnée par la maladie. A ce titre la famille et l'entourage du patient sont essentiels, mais ils doivent eux-mêmes être soutenus et aidés au plan matériel et moral pour la mise en place de soins et traitements palliatifs en fonction de l'évolution de la maladie.

La recherche, dont le centre NeuroSpin, vise à mieux comprendre^[3] les mécanismes de la dégénérescence neuronale, pour mieux les reconnaître et les prévenir ; pour mieux ralentir l’évolution de la maladie, voir la guérir. Un règlement sur les médicaments orphelins a déjà été adopté par le parlement européen depuis le 15 décembre 1999. Le projet européen NNIPPS, portant sur 800 patients s’est proposé en 2001 d’étudier les spécificités cliniques, cognitives, neuro-radiologiques et histologiques de la PSP. Les résultats définitifs de cette étude ne sont pas encore publiés, mais nous savons hélas, à ce jour, que les essais n'ont pas donné les résultats d'efficacité escomptée. Des recherches sont également réalisées sur la nature des troubles oculomoteurs et de l’équilibre qui sont caractéristiques de l’affection.

En recherche appliquée des essais sont menés sur différentes molécules déjà connues mais dosées de sorte à pouvoir constituer un traitement contre la PSP. C'est le cas pour le lithium (USA), Q10 (USA et UK), valproate de sodium (France), chlorure de méthylthioninium, etc. A ce jour, même pour les molécules les plus prometteuses en premières phases d'essai, ces médicaments n'ont pas apportés les effets thérapeutiques escomptés.

La protéine FKBP52^[4] agit comme une sorte de protéine anti-Tau dans la mesure où une importante présence de FKBP52 empêcherait l’accumulation de protéines Tau dans les neurones. La protéine FKBP52 est à ce titre en cours d'étude, avec un enjeu double : permettre un meilleur dépistage par la mesure de la quantité de protéine FKBP52 et élaborer des médicaments pour bloquer l'évolution de la pathologie tau.

Il y a lieu de citer aussi les essais^[5] sur la protéine sphingomyélinase neutre (N-SMase)^[6] qui, déclenchée par les lésions amyloïdes et DNF (où tau est impliquée), deviendrait inopérante dans le processus apoptotique de la mort neuronale, une fois cette protéine N-SMase inhibée. Le résultat escompté serait à la hauteur du capital neuronal ainsi préservé, notamment en termes de mémoire dans le cas de la maladie d’Alzheimer.

S'il était établi qu'il y avait aussi une atteinte du système nerveux entérique chez les malades Parkinson^[7], il semble exister une corrélation entre les lésions au système nerveux central et celles du système nerveux entérique. Cette avancée est considérable pour le dépistage et pour la mise au point et le "réglage" des médicaments actuels et à venir. En effet le système nerveux central n'est accessible qu'après le décès des malades. Ce n'est pas le cas des systèmes nerveux périphériques tel que le système nerveux entérique, ce qui présente l'avantage de pouvoir faire des investigations in vivo par une simple biopsie.

L'ensemble de ces expérimentations vont être poursuivies afin d'avoir des résultats plus larges de nature à modéliser des processus thérapeutiques.

Enfin, après avoir obtenu le statut de « médicament orphelin »^[8] de la FDA et de l'EMEA (les deux agences des médicaments pour les USA et l'Europe), deux médicaments, le Davunetide et le ZentylorTM, sont en cours d'essai en phase II pour lutter contre la PSP. Ils ont obtenu l'accord de la FDA pour une procédure d'évaluation accélérée^[9] dans le cadre des nouvelles dispositions prises sur les biotechnologies^[10].

La PSP n'est pas héréditaire. Toutefois des recherches sont menées sur d’éventuelles prédispositions génétiques et sur les composants environnementaux suspectés d'intervenir dans le déclenchement de la maladie.

Pour le syndrome de Guam et les syndromes parkinsoniens atypiques des Antilles dont la Guadeloupe, il a été mis en évidence pour ces PSP un risque de survenance supplémentaire par un facteur alimentaire (consommation notamment de corossol).

La protéine tau, une protéine fortement impliquée dans la PSP

Protéine tau dans un neurone sain et dans un neurone malade

Article détaillé : protéine tau.

Le codage des protéines obéit à des mécanismes biochimiques et moléculaires complexes, à dessein d'assumer des fonctions normales de vie ou de mort (apoptose) de nos cellules.

Dans les années 1980, la dégénérescence neurofibrillaire est associée à la protéine tau qui, longtemps négligée par la recherche, suscite aujourd’hui un regain d’intérêt.

La protéine tau, comme toutes les autres protéines, est codée par nos gènes et le gène codant la protéine tau est situé sur le chromosome 17. Tout être humain fabrique de la protéine tau qui est normalement non pathogène et qui, même lorsqu'elle peut le devenir avec l'âge, demeure non toxique car sans expansion dans le système nerveux. Les mécanismes qui président au passage de la situation non pathogène de la protéine tau à pathogène, puis de pathogène à toxique, demeurent encore inexpliqués.

L'évolution de la maladie correspond à celle de tau dans le cerveau. La pathologie tau a une signature biochimique et morphologique de la dégénérescence neurofibrillaire. Par contre, il ne peut être espéré une relation très précise entre une région touchée et un signe cognitif précis, car d’autres facteurs aggravant interviennent.

10 stades caractéristiques d'atteinte^[11],[12]

Toutefois il faut retenir que la pathologie tau a un sens, dans la mesure où le chemin de la pathologie va dans le sens des signes cliniques. Par exemple pour Alzheimer : perte de mémoire (hippocampe touché) puis progressivement aphasie (cortex temporal médian et supérieur touché comme dans la démence sémantique, puis frontal antérieur et aire de Broca qui sont différentes aires du langage), apraxie (cortex frontal touché) agnosie (lobe pariétal, lobe occipital). L’atteinte frontale peut provoquer également des troubles du comportement.

Plus la pathologie tau avance dans le cortex, plus le chemin devient variable, selon la vulnérabilité individuelle. La variation de l’atteinte des régions du cortex associatif puis primaire provoque les variations cliniques inter-individuelles marquées. C’est pour cela que chaque maladie neurodégénérative a un profil général et statistique assez précis et constant, mais que chaque cas à sa spécificité. Ce profil d'évolution peut être représenté, par exemple pour la maladie d’Alzheimer, en 10 stades caractéristiques d'atteintes.

En France

Hôpital de la Salpétrière, coordonnateur du Réseau National des Centres de Référence et de Compétence pour la PSP.

Depuis mai 2007, dans le cadre du premier Plan National Maladies Rares^[13], en liaison avec l'association PSP France, un centre de référence a été labellisé pour la paralysie supranucléaire progressive au sein de l'hôpital de la Salpétrière à Paris.

Depuis mars 2009, le Réseau National des Centres de Référence et de Compétence^[14] est en place pour la PSP afin d'apporter un supplément d'expertise dans la prise en charge, le traitement et la recherche. L'Association PSP France (pour les PSP et DCB), rejointe début 2010 par l'Association France-DFT (pour les DFT) sont à ce jour les deux seules associations de malades présentes au sein de ce réseau pour les démences rares, au sens médical du terme et non pas psychiatrique (classement nosologique).

Depuis le 28/02/2011, le PNMR (Plan National Maladies Rares) a été reconduit et doté d'un budget de 180 millions d'euros^[15].

Causes de mortalité

La maladie n'est pas mortelle directement, par contre elle réduit l'espérance de vie de ceux qui en sont atteints. Compte tenu de l'errance de diagnostic d'une part et d'autre part de l'âge et de l'état de santé générale par ailleurs du malade, cette espérance de vie pour un malade diagnostiqué PSP, dépasse rarement 15 ans. Les moyennes en la matière ne sont par contre pas significatives car elles ne reflètent pas les fortes disparités d'un malade à l'autre. Les principales causes de réduction de l'espérance de vie, voir de mortalité, des malades PSP peuvent être :

• Les chutes accidentelles en arrière, caractéristiques de la maladie,
• Les infections des voies respiratoires dues aux fausses routes répétées.

Patients célèbres atteints de la maladie

• Dr Abdus Salam (1926-1996), lauréat du Prix Nobel, premier et seul scientifique pakistanais à remporter le Prix Nobel de Physique (1979) pour sa jauge de l'unification des interactions faible et électromagnétique, qui forme la base du Modèle Standard en physique des particules.
• Sara KOE, épouse de Mikael KOE qui fonda l'association The PSP Association^[16] au Royaume Uni.
• Mère de Sebastian COE qui est devenu l'un des parrains de l'association The PSP Association au Royaume Uni.
• Dudley Moore (acteur, compositeur et scénariste britannique).

Références

1. ↑ Charles Dickens (1857), littérature et PSP
2. ↑ Litvan I, and others. Accuracy of the clinical diagnosis of corticobasal degeneration: a clinicopathologic study. Neurology 1997: 48: 119-125
3. ↑ [PDF] Neurospin 24-nov-2006
4. ↑ [PDF] cpINSERM 26-janv-2010
5. ↑ [PDF] Nouvelle cible contre Alzheimer
6. ↑ Annales de l'Institut Pasteur / Actualités - Volume 11, Issue 2, 6 April 2000, Pages 25-45.
7. ↑ [PDF] PLoS ONE, September 2010 | Volume 5 | Issue 9 | e12728
8. ↑ [PDF] Médicament Orphelin
9. ↑ [PDF] Procédure accélérée
10. ↑ [PDF] Dossier des biotechnologies
11. ↑ Delacourte A, David JP, Sergeant N, et al. The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer's disease. Neurology 1999 ; 52 : 1158-65.
12. ↑ Delacourte A, Buée L. Normal and pathological Tau proteins as factors for microtubule assembly. Int Rev Cytol 1997 ; 171 : 167-224.
13. ↑ [PDF] Plan National Maladies Rares 2005-2008
14. ↑ http://www.cref-demrares.fr/spip.php?rubrique10]
15. ↑ Plan National Maladies Rares 2010-2014
16. ↑ The PSP Association

• PSP 39 - Parkinson Syndromes Parkinsoniens
• Association Paralysie Supranucléaire Progressive - PSP France