Neoplasie endocrinienne multiple type 1

Néoplasie endocrinienne multiple type 1

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La néoplasie endocrinienne multiple type 1 est une maladie génétique impliquant plus de 20 tumeurs endocrines et non-endocrines.

Les tumeurs endocrines comprennent :

• Tumeur des parathyroïdes, la plus fréquente des tumeurs endocrines rencontrées dans ce syndrome
• Adénome à prolactine de l'hypophyse
• Atteinte pancréatique : syndrome de Zollinger-Ellison, insulinome
• Tumeurs carcinoïdes
• Tumeur des surrénales

Les tumeurs non endocrines comprennent les angiomes, lipomes, méningiomes, épendymomes et myomes.

Autres noms

• Syndrome de Wermer

Incidence & prévalence

La NEM de type 1 est une affection héréditaire (transmission autosomique dominante). La forme sporadique (qui se déclenche sans antécédent familial) est rare, et bien souvent le diagnostic de cette maladie ne peut s'établir qu'après une enquête familiale précise et sans cesse renouvelée.

Description

Les Néoplasies Endocriniennes Multiples (NEM) sont de 2 types : NEM de type I (ex syndrome de Wermer), NEM de type II subdivisé en IIa et IIb (respectivement ex-syndrome de Sipple, ex-syndrome de Gorlin).

Il existe des formes dites "frontières" : NEM I + NEM II, NEM II + Neurofibromatose de type I ou II, etc... Ces affections sont extrêmement rares.

NEM I et NEM II partagent un certain nombre d'aspects communs, impliquant des modalités très voisines de prise en charge :

- ce sont des affections rares : quelques centaines de cas en France - ce sont des affections héréditaires - l'expression de la maladie est extrêmement variable : d'un cas à l'autre, et au sein d'une même famille d'un sujet atteint à l'autre, dans le temps (expression de deux atteintes en rapport avec la maladie à parfois 10 ans d'intervalle), et dans son évolutivité (certaines lésions cancéreuses étant compatibles avec des survies prolongées et de bonne qualité), - l'expression fonctionnelle des cellules endocrines est également variable, avec une potentialité plurisécrétoire, une dissociation possible entre la sécrétion hormonale et les effets cliniques et biologiques de l'hyperhormonémie, de sorte que les formes cliniquement latentes de certaines atteintes sont fréquentes et doivent faire l'objet d'investigation ciblée en dehors de tout contexte clinique évocateur, - dans certains cas, le diagnostic précoce de la présence d'anomalies fonctionnelles de ces cellules endocrines est possible, et nécessite l'utilisation de moyens diagnostiques adaptés généralement fondés sur les tests dynamiques de la sécrétion hormonale. - la découverte d'une NEM implique une enquête et un suivi familial.

Les tumeurs endocrines et lésions associées à la NEM I

Les atteintes les plus fréquentes de cette maladie sont les parathyroïdes, le pancréas et l'hypophyse, les autres étant plus rares.

Parathyroïdes (fréquence d'atteinte 90%): hyperplasie des parathroïdes, pratiquement constante, très souvent révélatrice du syndrome, asymtomatique.

Pancréas (75 à 90 %): Gastrinomes multiples de localisation pancréatique et extra-pancréatique (lésion maligne très fréquente, avec métastases ganglionnaires et hépatique). Insulinomes multifocaux : micro-adénomes, hyperplasie, tumeurs multiples. Plus rares : vipome, glucagonome, somatostatinome, tumeur à polypeptide pancréatique, à GRF.

Hypophyse (50 à 60%): Adénome à PRL (prolactine) à GH (Growth Hormone - Hormone de Croissance); plus rarement non sécrétant à ACTHA ou à TSH.

Autres lésions endocriniennes : Corticosurrénale (36%): Bilatérale sous la forme de multi-adénomes ou hyperplasie, souvent asymtomatique Thyroïde (25%): Goitre dystrophique, adénome etc...

Autres atteintes plus rares : Carcinoïdes et tumeurs anaplasiques (5%): Bronchique, Thymique, Gastrique d'abord, plus rarement grêle et appendice dans ce contexte de NEM I. Lipomes multiples (6%). Tumeurs de l'ovaire ou testiculaires très rares.

Particularités cliniques des localisations principales

Atteinte parathyroïdienne et hyperparathyroïdie

À savoir :

- L'hyperparathyroïdie est une affection fréquente et seulement moins de 5 % des cas seront en rapport avec une NEM I, (10 à 20 % s'il s'agit de lésions parathyroïdiennes multiples ou récidivantes).

- L'hyperplasie des parathyroïdes est pratiquement constante dans les NEM I. L'hyperparathyroïdie peut être latente, asymptomatique.

Ces 2 notions ont pour conséquences pratiques :

- en présence d'une lésion endocrinienne pancréatique, hypophysaire ou surrénale : le bilan phospho-calcique, complétée d'une mesure de la PTH 1-84, doit être systématique ; l'atteinte associée des parathyroïdes, même asymptomatique, étant pratiquement constante. L'absence documentée de cette atteinte permet pratiquement d'exclure l'intégration d'un adénome hypophysaire ou d'une tumeur pancréatique isolée dans le cadre d'une NEM I ;

- en présence d'une hyperparathyroïdie isolée sans autre contexte clinique évocateur de NEM I ou d'affection familiale : il n'apparait pas légitime d'entreprendre une recherche systématique extensive d'une autre atteinte endocrinienne. C'est également le cas en présence de l'association d'un goitre (uni ou multi-nodulaire) et d'une hyperparathyroïdie, qui relève plus des fréquences respectives de ces pathologies que de l'illustration d'une atteinte plus générale du système endocrine.

Tumeurs pancréatiques

Les gastrinomes sont les plus fréquents :

- environ 25 à 50 % des gastrinomes s'intégrent dans le cadre des NEM I ;

- en présence d'un patient porteur d'une telle affection, la recherche des autres atteintes est nécessairement systématique.

Ces gastrinomes sont souvent multiples, récidivants, fréquemment de type malin (> 50 %) avec métastases ganglionnaires ou hépatique. Leur évolutivité est variable, et les formes peu évolutives compatibles avec des survies prolongées ne sont pas rares.

- Symptomatiques, l'hypergastrinémie est responsable d'un syndrome de Zollinger Ellison avec ulcères multiples et récidivants, diarrhée et stéatorrhée.

- Asymptomatiques, ils seront documentés par le dosage de la gastrine à jeûn et par l'échographie abdominale.

Le diagnostic est fondé sur le test à la sécrétine pour mesure de la réponse sécrétoire en gastrine et évaluation de la réponse acide de la sécrétion gastrique.

Les insulinomes

- ne s'intégrent dans le cadre des NEM I que dans moins de 10 % des cas ;

- la présence de lésions multifocales doit faire évoquer une telle association ;

- en présence d'un insulinome isolé, hors contexte personnel ou familial de NEM I, seul sera systématique le bilan phosphocalcique, éventuellement complété d'une mesure de la PHT 1-84.

Ils peuvent être latents, asymptomatiques ou responsables d'hypoglycémie organique.

- Les autres tumeurs pancréatiques sont exceptionnelles : Glucagonome (diabète, lésions cutanées nécrotiques récidivantes), VIPomes (diarrhée hydrique), Somatostatinome etc....

La visualisation de ces tumeurs peut utiliser : l'échographie, l'échographie endoscopique, le scanner, la scintigraphie aux analogues marqués de la somatostatine (octréoscan par ex.), et selon le contexte clinique s'étendre à l'artériographie, les prélèvements veineux étagés avec dosages hormonaux de base (mais des techniques de mesure avec stimulation se développent).

En revanche, dans le cadre des NEM I, les lésions peuvent être diffuses par hyperplasie cellulaire sans visualisation tumorale précise ou au contraire marquées par des atteintes multifocales, parfois faites de tumeurs de type différent.

Tumeurs hypophysaires

Elles sont rarement révélatrices (10 %) d'une NEM I, de sorte que l'exploration (complémentaire à celle d'un prolactinome ou d'une acromégalie) doit se limiter à la recherche biologique d'une hyperparathyroïdie.

Diagnostic

Une exploration localisée aux zones d'atteintes principales permet de diagnostiquer une NEM de type I. Le diagnostic d'une NEM de type I n'est souvent envisagé que lorsque plusieurs zones ont déjà été touchées (l'atteinte d'une seule zone ne suffisant pas à suspecter cette maladie). Un bilan phospho-calcique doit être systématique dans le cas où des lésions pancréatiques, hypophysaires ou surrénales sont détectées en plus de l'atteinte des parathryroïdes.

Traitement & prise en charge

La chirurgie est nécessaire pour retirer les nodules et/ou tumeurs qui se seraient formés.

Génétique

Le gène qui est associé à la transmission héréditaire des NEM I a récemment été identifié sur le chromosome 11q13. C'est un gène suppresseur de tumeur, et les mutations décrites, très variables d'une famille à une autre, peuvent comporter des mutations ponctuelles ou des délétions. Le développement des tumeurs se caractérise par la présence d'une altération dans le génome des cellules tumorales sur le 2° allèle du gène : c'est la perte de l'hétérozygotie par mutation au niveau somatique. Dans certaines tumeurs, adénomes parathyroïdiens, tumeurs hypophysaires, on retrouve des mutations somatiques des 2 allèles du gène de la Ménine, conformément au modèle de Knudson décrit en 1971 sur l'existence d'une double événement (germinal + somatique) dans la génése de ces tumeurs. Cela va impliquer les attitudes suivantes :

- en présence d'une tumeur susceptible d'évoquer la présence d'une NEM I, la recherche d'anomalies intra-tumorales du gène de la Ménine va devenir importante. Leur existence impliquera de faire une prise de sang pour déterminer la présence ou non d'une telle mutation/délétion au niveau germinal ;

- en présence d'un individu porteur d'une NEM I authentifiée par mutation/délétion du gène de la ménine, l'enquête familiale, visant à déterminer les sujets à risque, sera fondée sur la mise en évidence au niveau germinal d'une anomalie de structure du gène de la Ménine.

Actuellement, les travaux sont en cours nécessaires pour relier les anomalies de ce gène aux différents modes d'expression de la maladie dans une famille de NEM I.

Mode de transmission

Génétique (Transmission autosomique dominante)

Sources

• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:131100 [1]
• (en) GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [2]

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