NRPS (biologie)

NRPS (biologie)

Les NRPS (non-ribosomal peptides synthetase) sont des enzymes multifonctionnelles impliquées dans la synthèse de peptides indépendante des ribosomes. Les NRPS appartiennent la superfamille des mégasynthase qui regroupe les FAS (fatty acid synthase), les PKS (polyketide synthase) et les NRPS. On les appelle mégasynthase car ce sont de grosses enzymes (FAS, PKS et NRPS de type I) ou de gros complexe multienzymatiques (FAS et PKS de type II). Ces enzymes sont souvent multi-modulaires. Les modules, comportant chacun plusieurs activités enzymatiques, assurent l’incorporation séquentielle d’acides aminés spécifiques (ou molécules apparentées). L'étude de cette voie de synthèse peptidique prend aujourd'hui un essor important grâce au développement de la génomique. L'analyse des génomes séquencés révèle en effet un potentiel important de gènes codant des synthétases dont le produit final n'a pas encore été identifié. Un grand nombre de laboratoires étudient ces mécanismes enzymatiques, notamment en vue de modifier leur spécificité afin de produire de nouvelles molécules actives.

Organisation modulaire des gènes NRPS

Selon le dogme central de la biologie moléculaire la synthèse des protéines est réalisée par les ribosomes, il existe cependant un autre mécanisme de biosynthèse rencontré uniquement chez les micro-organismes, appelé mécanisme non-ribosomique ou de "thiotemplate" et qui est à l'origine de la synthèse de différents antibiotiques. Ce mécanisme est basé sur des enzymes de grandes tailles appelées synthétases et organisées en modules. Chaque module est capable d'activer un acide aminé, éventuellement le modifier et de le transférer ensuite sur l'acide aminé activé dans le module adjacent pour constituer un peptide. Chaque module, composé de plusieurs domaines, permet l’élongation du peptide par l’ajout d’un acide aminé. Cela sous-entend pour les modules de posséder une organisation commune leur permettant d’activer un acide aminé fixé et de le lier par une liaison à un autre acide aminé, mais également une certaine spécificité pour leur permettre la fixation d’un acide aminé plutôt qu’un autre et la réalisation sur ce dernier de réactions d’épimérisation (via le domaine E) ou de N-méthylation (via le domaine M). Un module d’élongation doit au minimum contenir 3 domaines :

• Adénylation (A) : domaine central dans l’action des peptides synthétases. Il permet la fixation d’un acide aminé spécifique et son activation grâce à une réaction d’adénylation sur ce dernier (transformation de l’acide aminé en aminoacyl adénylé).

• Thiolation (T ou PCP pour Peptidyl Carrier Protein) : permet au peptide en cours de synthèse de rester fixé à la synthétase tout au long du processus d’élongation via une liaison thioester.

• Condensation (C) : permet la catalyse des différentes réactions et la formation de la liaison peptidique.

La libération du peptide est induite par un domaine spécifique, le domaine Te (thioestérase). Ce domaine va couper la liaison thioester qui relie le peptide synthétisé au dernier domaine T.

Contrairement à la voie de synthèse protéique ribosomique, qui n’utilise que 21 acides aminés différents (les 20 acides aminés classiques et la sélénocystéine) pour produire des peptides, le mécanisme de NRPS en utilise plus de 300 incluants des D-amino acides et des acides aminés N-méthylés. A la différence de la synthèse ribosomique la voie de synthèse peptidique par les NRPS est limitée dans la taille de peptides qui ne peut pas excéder 48 résidus.

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