Mastocytose

Les mastocytoses sont des maladies orphelines. Elles touchent les enfants comme les adultes, toutes les éthnies sans discrimination de sexe.

Définitions-Généralités

Les mastocytoses sont un groupe hétérogène d'affections rares caractérisées par l'accumulation ou la prolifération anormale de mastocytes (MC) dans un ou plusieurs organes. Les mastocytes font partie des cellules impliquées dans les réactions allergiques IgE-dépendantes ou dans la défense de l'organisme contre les infections et ont ainsi un rôle néfaste ou bénéfique pour l'organisme. Si le mastocyte se multiplie de façon exagérée (prolifération anormale) il est alors responsable des mastocytoses, dont le mécanisme est généralement lié à la présence d'une mutation ponctuelle acquise et activatrice du récepteur appelé KIT, qui est le récepteur au principal facteur de croissance du mastocyte normal, le Stem Cell Factor ou SCF. Cette mutation, présente chez plus de 85% des patients atteints de mastocytose systémique, entraîne une prolifération anarchique des mastocytes. C'est la libération de médiateurs, et notamment d'histamine, par un phénomène de dégranulation des mastocytes, qui provoque l'apparition de nombreux symptômes variables d'un individu à l'autre. Les mastocytoses sont rares et qualifiées de maladies orphelines, d’apparition le plus souvent sporadique, mais parfois familiale, et très hétérogènes quant à leur expression clinique, leurs modalités évolutives et leur pronostic. La peau est le seul tissu atteint dans les mastocytoses cutanées à type d’urticaire pigmentaire (UP), affections observées surtout chez l'enfant et souvent spontanément résolutives à l'adolescence. Les mastocytoses systémiques (MS) sont définies par l'atteinte d'un ou plusieurs organes, dont la moelle osseuse, avec ou sans atteinte cutanée. Elles représentent 10 à 30% des mastocytoses et surviennent généralement chez l'adulte. Elles sont caractérisées par la prolifération anormale de mastocytes dans différents organes: la moelle osseuse, l'os, les muqueuses des voies digestives et parfois, dans les cas les plus graves, le foie et la rate. Elles peuvent être cliniquement stables dans le temps et on parle alors de mastocytose systémique indolente, ou au contraire, avoir une évolution clinique plus péjorative (mastocytose systémique agressive). Les MS sont assez fréquemment associés à une autre maladie hématologique non mastocytaire (leucémie, lymphome...). Dans d'exceptionnels cas, on décrit une forme extrêmement agressive, la leucémie à mastocytes, qui se définit par la présence de plus de 20% de mastocytes anormaux sur le frottis médullaire et dont le pronostic est à l'heure actuelle, très péjoratif. Enfin, les formes familiales de mastocytose (au-moins deux cas dans une même famille) sont plus rares, estimées à ce jour à moins de dix pour cent des malades.

Symptomatologie

Les symptômes les plus fréquents sont:

• une atteinte cutanée (petites taches rouges ou brunes pouvant gonfler après avoir été frottées)
• des symptômes liés à la libération des substances contenues dans les mastocytes : malaises, hypotension, sueurs, douleurs abdominales, diarrhée, voire choc allergique avec perte de connaissance ; ces manifestations peuvent être provoquées par une piqure d'insecte, l'absorption de certains aliments ou médicaments, un stress,...
• une atteinte osseuse : lésions condensantes ou au contraire ostéoporose avec risque de fractures
• une atteinte digestive : diarrhée avec malabsorption à l'origine d'un amaigrissement, augmentation de la taille du foie ou de la rate
• une atteinte hématologique : anémie, thrombopénie, leucopénie

Diagnostic

Le diagnostic des mastocytoses utilise principalement des critères histologiques, la suspicion clinique de mastocytose étant confirmée par l’examen histologique de la peau et de la moelle osseuse. Des colorations comme le bleu de toluidine peuvent être utilisées pour identifier les mastocytes. De plus, des réactions immunocytochimiques mettant en évidence la tryptase sont utiles pour confirmer la nature mastocytaire de l’infiltrat cellulaire. Enfin, le diagnostic peut être étayé par l’étude immunophénotypique des MC présents dans la moelle osseuse. En effet, les MC normaux, ainsi que les cellules rencontrées au cours des mastocytoses, expriment de façon forte l’antigène CD117, tandis que des antigènes non trouvés sur le MC normal peuvent être présents de façon aberrante sur les MC anormaux, tels le CD2 et/ou le CD25. La mesure des médiateurs mastocytaires peut aussi aider au diagnostic de mastocytose. Ainsi, l’histamine dans le sérum et dans l’urine, la tryptase sanguine, et les métabolites de la prostaglandine D2 et de l’histamine dans les urines sont élevés dans la plupart des cas de MS. Une conférence de consensus internationale a récemment défini des critères de diagnostic des mastocytoses: Critères majeurs : Infiltrat dense multifocal de mastocytes (>15 mastocytes agrégés) détectés sur sections de biopsie médullaire et/ou sur sections d’autres organes atteints. Critères mineurs : a. Présence de plus de 25% de cellules fusiformes dans les sections de moelle ou d’organes extra-cutanés atteints ou plus de 25% de mastocytes atypiques de l’ensemble des mastocytes observés sur un étalement de moelle. b. Détection d’une mutation du codon 816 du c-kit dans la moelle ou les autres organes extracutanés analysés c. Détection de mastocytes CD117+ exprimant CD2 et/ou CD25 d. Tryptase sérique contrôlée > 20ng/ml en dehors d’une autre hémopathie associée. Si un critère majeur et un critère mineur ou trois critères mineurs sont remplis, le diagnostic de mastocytose systémique est retenu.

Traitement

Le traitement des MS est symptomatique et/ou spécifique. Ce traitement peut être extrêmement limité dans le cas de mastocytoses très indolentes. Les traitements symptomatiques visent à diminuer les effets indésirables liés à la production de médiateurs par les mastocytes en excès. Les principales molécules utilisées sont les antihistaminiques H1 et H2. Les antihistaminiques H1 sont généralement efficaces contre le prurit et les flushs, tandis que les antihistaminiques H2 sont utilisés pour traiter les troubles gastro-intestinaux. D’autres molécules, comme les corticostéroïdes, peuvent être employées dans le cas de symptômes cutanés sévères, tandis que les anticholinergiques sont administrés pour traiter la diarrhée et les migraines. Le cromoglycate de sodium est utilisé pour traiter les symptômes respiratoires. Les états de choc liés à une dégranulation mastocytaire massive peuvent nécessiter l’emploi de l’adrénaline et une réanimation. Enfin, les biphosphonates sont être efficaces chez les patients présentant de l’ostéoporose [42]. Le traitement idéal des mastocytoses devrait inhiber spécifiquement la prolifération mastocytaire anormale, mais ce but n’est pas encore atteint. L’interféron-alpha a été utilisé seul ou en association avec des corticostéroïdes. Le traitement par l’interféron-alpha permet d’obtenir une amélioration clinique dans plusieurs cas, néanmoins une rechute a été notée chez certains patients. De plus, chez les patients traités, l’interféron induit des effets secondaires importants qui en limitent son utilisation. De ce fait, on peut se poser la question de savoir comment traiter les sujets non répondeurs à l’interféron et présentant une maladie progressive. Pour ces patients, différentes thérapeutiques ont été proposées. Ainsi, très récemment une étude pilote utilisant la cladribine (2-CdA) a été conduite chez dix patients avec MS associée à des symptômes sévères. Neuf patients ont pu recevoir 6 cures de 2-CdA, induisant chez eux une diminution des signes cliniques et du niveau des médiateurs mastocytaires. Néanmoins, aucun des patients traités n’a été mis en rémission complète. Il apparaît donc que le 2-CdA pourrait être un nouveau traitement efficace au cours des MS sévères, bien que le protocole d’utilisation de cette molécule reste à affiner. Interféron-alpha et 2-CdA peuvent apporter un bénéfice thérapeutique dans certains cas de MS, mais ces molécules manquent de spécificité. En effet, elles ne visent pas l’anomalie moléculaire présente dans la majorité des cas de MS, à savoir la mutation activatrice de KIT. Ainsi, de nouvelles molécules visant spécifiquement à bloquer l’activité tyrosine kinase anormale d’un tel récepteur muté pourraient constituer une approche thérapeutique prometteuse. Une stratégie thérapeutique envisageable à court terme pour le traitement spécifique des mastocytoses chez l’homme pourrait être la suivante : - chez les patients ne présentant pas de mutation de KIT, l’utilisation du Glivec® pourrait être envisagée, - chez les patients atteints de mastocytose avec mutation activatrice de KIT au niveau du domaine catalytique, type 816, l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques de ce récepteur muté pourrait être envisagée. Ces inhibiteurs spécifiques sont actuellement développés par différents laboratoires pharmaceutiques. Par ailleurs, des chercheurs japonais ont récemment isolé une protéine (dite "allergine-1") à la surface des mastocytes murins et humain. Dans des mastocytes cultivés in vitro, l'allergine-1 peut bloquer la libération par les mastocytes de substances provoquant la réaction allergique. De plus, des allergies sévères affectent les souris déficientes en allergine-1. Ceci laisse entrevoir la possibilité future de découverte d'un médicament inhibant la production d'histamine, qui pourrait être utile au traitement symptomatique de certains patients atteints de mastocytoses.

[1],[2].

Voir aussi

Articles connexes

• Mastocyte
• Allergie
• Immunologie
• Peau
• Muqueuse

Liens externes

• L'Afirmm, Association Française pour les Initiatives de Recherche sur le Mastocyte et Les Mastocytoses
• Mastocytoses, Pr Jean Luc Verret, www.sfdermato.com
• Fiche Orphanet

Bibliographie

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Notes

1. ↑ BE Japon numéro 543, intitulé Découverte d'une protéine prometteuse contre certaines allergies (25/06/2010) Ambassade de France au Japon / ADIT -
2. ↑ "An immunoglobulin-like receptor, Allergin-1, inhibits immunoglobulin E-mediated immediate hypersensitivity reactions" - HITOMI Kaori et al. - Nature (Résumé)