Maladie de Gaucher

Maladie de Gaucher
Référence MIM	230800 230900 231000
Transmission	Récessive
Chromosome	1q21
Gène	GBA
Mutation	Une dizaine
Mutation de novo	Possible
Anticipation	Non
Porteur sain	Jusqu'à 1 sur 18 dans certaine population Ashkénaze
Prévalence	Variable selon les populations
Maladie génétiquement liée	Aucune
Diagnostic prénatal	Possible
Liste des maladies génétiques à gène identifié
modifier

La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale, fréquemment présente chez les juifs Ashkénazes^[1], en rapport avec un déficit enzymatique en glucocérébrosidase due à une mutation autosomique récessive du gène lié à l'enzyme β-glucosidase acide, et conduit à une accumulation de son substrat, le glucocérébroside (un lipide) dans la rate, le foie, les poumons, la moelle osseuse, et, plus rarement, le cerveau. Les manifestations de cette maladie sont très grandes de la forme létale à la naissance jusqu'à l'absence totale de signe. L'identification de cinq types de maladie de Gaucher permet de porter un pronostic et une conduite à tenir.

Les complications cardio-pulmonaires se rencontrent dans toutes les formes mais avec des degrés divers de gravité.

Historique

Le médecin français Philippe Gaucher décrit la maladie dans sa thèse de médecine en 1882 : De l'épithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucémie et la base biologique fut découverte en 1965^[2]. Il s'agit de la première maladie lysosomale décrite.

Cause

Maladie héréditaire due à une cérébrosidose, qui est une variété de lipoïdose. La lipoïdose est la pénétration, l'infiltration, des cellules d'un organe ou d'un tissu par certaines variétés de lipides (corps gras) comme les cérébrosides, les phosphatides ou le cholestérol.

Le diagnostic de cette maladie est posé pour la moitié des individus avant 10 ans. En ce qui concerne la France, pour l'année 2002, environ 200 patients ont été recensés et 135 ont bénéficié d'un traitement dont le but était de remplacer l'enzyme manquante.

Mécanisme

La glucocérébrosidase est une enzyme lysosomiale qui catalyse la première étape de la transformation du glucocérébroside en glucose et céramide. Le glucocérébroside est un lipide complexe issu de la dégradation cellulaire et principalement des hématies. Il va s'accumuler dans différents tissus, en particulier dans les leucocytes, en cas d'anomalie de la glucocérébrosidase. Le biais par laquelle cette accumulation va provoquer les différents symptômes de la maladie n'est cependant pas clair, impliquant destructions cellulaires et mise en activité des macrophages.

Incidence et prévalence

• La prévalence de cette affection varie en fonction des populations : 1 sur 57 000 en Australie^[3], 1 sur 80 000 au Pays-Bas.
• La prévalence est beaucoup plus élevée dans les populations à faible brassage ( Founder effect) : Juif Ashkenazi (de l'Europe de l'Est), Suédois.
• La prévalence du type 1 de la maladie de Gaucher chez les juifs Ashkenazi serait de 1 sur 800 avec une femme porteuse sur 18.

Il existe un registre international colligeant près de 5 000 personnes atteintes, essentiellement du type I et permettant ainsi des études cliniques et statistiques^[4].

Description

On décrit classiquement trois types nécessitant des prises en charge différentes et des pronostics différents. Récemment, deux autres types ont été décrits.^[Quand ?]

Types	Atteinte du S.N.C	Atteinte osseuse	Autres
Type 1	Non	Oui	Splénomégalie Hépatomégalie Cytopénie Manifestation pulmonaire
Type 2 (adulte ou enfant)	Signes bulbaires Syndrome pyramidal Troubles cognitifs	Non	Splénomégalie Hépatomégalie Cytopénie Manifestation pulmonaire Anomalie cutanée
Type 3 (sub aïgue ou juvénile)	Apraxie oculomotrice Convulsions Épilepsie myoclonique	Oui	Splénomégalie Hépatomégalie Cytopénie Manifestation pulmonaire Anomalie cutanée
Type létal périnatal	Syndrome pyramidal	Non	Ichthyose cutanée Anasarque
Forme cardiovasculaire	Apraxie oculomotrice	Oui	Calcification de la mitrale Cataracte Splénomégalie

Le type 1, ou forme non neuropathique chronique, est le plus fréquent et touche aussi bien l’enfant que l’adulte. Si ce type ne fait pas de discrimination ethnique, sa prévalence reste plus élevée chez les personnes de descendance est-européenne.

Le type 2 (avec atteinte neurologique d’évolution aiguë) et le type 3 (avec détérioration neurologique d’évolution subaiguë) touchent tous deux le système nerveux central. Les enfants qui sont atteints du type 2 de la maladie atteignent rarement l’âge de deux ans.

Le type 3 est associé à une détérioration neurologique d’évolution variable. On a décrit un foyer de prédilection de la maladie de Gaucher de type 3 dans la région de Norrbotten, en Suède

La forme péri-natale associe une anasarque et des anomalies de la peau ressemblant à une ichthyose ou à un bébé collodion.

La forme cardiovasculaire associe des calcifications de l'aorte et de la valve mitrale, une splénomégalie, une cataracte, une hydrocéphalie. Cette forme est associée avec la mutation D409H/D409H.

Diagnostic

Le diagnostic enzymatique est la méthode de référence qui doit être systématiquement utilisée pour confirmer le diagnostic de maladie de Gaucher. L’enzymologie permet d’affirmer définitivement le diagnostic en mettant en évidence le déficit en activité b-glucosidase acide dans les leucocytes sanguin. Il n'est cependant pas fiable pour la détection des sujets sains, porteur d'une mutation^[5].

Le diagnostic est posé dans plus de la moitié des cas, pour le type 1, avant l'âge de 20 ans, et dans le tiers des cas avant l'âge de 10 ans^[6].

Clinique

Les manifestations cliniques de cette maladie sont insuffisantes pour faire le diagnostic. Il doit être suspecté devant un gros foie ou une grosse rate (hépatosplénomégalie) inexpliquée associée à des anomalies de la formule sanguine et à des signes osseux.

Biologique

L'examen le plus efficace et le plus fiable pour faire le diagnostic est la mesure de l'activité enzymatique de l'acide ß-glucosylceramidase dans les cellules sanguines nucléées, en pratique dans les leucocytes. Dans le type 1, l'activité est comprise entre 10 et 15 %. Une activité inférieure à 10 % est retrouvée dans les formes les plus sévères.

La mesure de l'activité enzymatique de l'acide ß-glucosylceramidase n'est pas fiable pour détecter les porteuses du gène.

Histologique

La présence de cellule de Gaucher (macrophages remplis de lipides avec un cytoplasme fibrillaire et un noyau excentré) n'est pas suffisante pour porter le diagnostic car non spécifique de la maladie.

Génétique

L'analyse des quatre mutations les plus fréquentes aussi bien que les sept mutations plus rares est possible. Elle permet la détection des porteurs sains de ces dernières.

Diagnostic différentiel

Conseil génétique

Traitement

Le traitement des formes subaigües et chroniques repose sur les perfusions d'enzymes recombinantes (imiglucérase) et dans le type 3 sur la greffe de moelle osseuse allogénique.

Le premier traitement pour la maladie de Gaucher de type 1, fut la glucocerebrosidase puis la Cerezyme. Ces traitements se font à l'aide de perfusion.

Annexes

Sources

• (en) Gregory M Pastores, Gaucher Disease In GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 www.genetests.org
• (fr) Site en français de renseignement sur les maladies rares et les médicaments orphelins
• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:230900[1]
• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:230800[2]
• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:231000[3]
• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:606463[4]
• Aharon-Peretz J, Rosenbaum H, Gershoni-Baruch R. Mutations in the Glucocerebrosidase Gene and Parkinson's Disease in Ashkenazi Jews. N Engl J Med 2004;351:1972-1977.
• Barranger JA, Rice EO. Gaucher disease: diagnosis, monitoring and management. Gaucher Clin Persp 1997;5:1-6.
• Charrow J et al. Gaucher disease, recommendations on diagnosis, evaluation and monitoring. Arch Intern Med 1998;158:1754-60.
• Germain D.P. La maladie de Gaucher : aspects cliniques, génétiques et thérapeutiques Pathologie Biologie 52 (2004) 343–350

Notes et références

1. ↑ Michael L. Cain, Robert A. Lue, Hans Damman, Carol Kaesuk Yoon, Découvrir la biologie, ISBN 2-8041-4627-8, 2006, p. 222
2. ↑ Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D. Metabolism of glucocerebrosides. II. Evidence of enzymatic deficiency in Gaucher's disease. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1965;18:221
3. ↑ Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF, Prevalence of lysosomal storage disorders, JAMA, 1999;281:249-254
4. ↑ International Collaborative Gaucher Group
5. ↑ Grabowski GA, « Phenotype, diagnosis, and treatment of Gaucher's disease », dans Lancet, vol. 372, 2008, p. 1263–1271 [lien DOI] 
6. ↑ Kaplan P, Andersson HC, Kacena KA, Yee JD, The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis, Arch Pediatr Adolesc Med, 2006;160:603-608

Articles connexes

• Vaincre les maladies lysosomales

Liens externes

• (fr) Association française Vaincre les maladies lysosomales
• (en) National Gaucher Foundation
• (en) Public domain NINDS Gaucher's Disease Information Page
• (fr) Centre de documentation sur la maladie de Gaucher