MTOR


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mTOR est l'abréviation de mammalian Target of Rapamycin, en français cible de la rapamycine chez les mammifères. C'est une enzyme de la famille des sérine/thréonine kinase qui régule la prolifération cellulaire, la croissance cellulaire, la mobilité cellulaire, la survie cellulaire, la synthèse protéique et la transcription.[1] [2]

Sommaire

Fonction

Les recherches actuelles indiquent que mTOR intègre les informations de multiples voies de signalisation, incluant l'insuline, les facteurs de croissance (comme l'IGF-1 et l'IGF-2), et les mitogènes.[1] mTOR est également un indicateur de la quantité de nutriment disponible pour la cellule ainsi que du statut énergétique et oxydoréducteur.[3] Les perturbations de la voie de signalisation de mTOR sont à l'origine de plusieurs maladies, en particulier différents types de cancer.[2] La rapamycine est un produit bactérien naturel qui peut inhiber mTOR en s'associant à son récepteur intracellulaire FKBP12.[4][5] Le FKBP12-rapamycine complexe se fixe directement sur le domaine FKBP12-Rapamycin Binding (FRB) de mTOR.[5]

mTOR fonctionne comme une sous-unité catalytique et forme dans la cellule deux complexes moléculaires distincts.[6]

Complexes

mTORC1

Le complexe mTOR 1 (mTORC1) est composé de mTOR, d'une protéine de régulation associé à mTOR (Raptor) et d'une protéine apparentée à la sous-unité β du complexe protéine G/LST8 (mLST8/GβL).[7][8] Ce complexe fonctionne comme l'intégrateur des signaux de disponibilité des nutriments/d'énergie/potentiel redox et contrôle la synthèse protéique.[7][1] L'activité de ce complexe est stimulé par l'insuline, les facteurs de croissance, le sérum, l'acide phosphatidique, les acides aminés, en particulier la leucine, et le stress oxydatif.[7][9]

mTORC2

Le complexe mTOR 2 (mTORC2) est composé de mTOR, de la protéine associée à mTOR qui est dite insensible à la rapamycine (Rictor), de GβL, et de la protéine kinase activée par le stress (mSIN1).[10][11] mTORC2 est un régulateur essentiel du cytosquelette par son effet de stimulation des fibres de F-actine, paxilline, RhoA, Rac1, Cdc42, et la proteine kinase C α (PKCα).[11] Cependant, de façon inattendue mTORC2 possède des fonctions similaires à "PDK2." mTORC2 phosphoryle la serine/threonine protein kinase Akt/PKB sur la sérine 473, stimulant la phosphorylation d'Akt sur la threonine 308 par PDK1 et conduit à l'activation d'Akt.[12][13]

Les inhibiteurs de mTOR comme médicaments

La rapamycine est aussi souvent rencontré sous le nom de sirolimus qui est utilisés, avec d'autre inhibiteur de mTOR dans la prévention du rejet de greffe après transplantation. Des essais thérapeutiques avec le temsirolimus sont en cours pour évaluer leur efficacité dans le traitement de certains cancers.[14]

References

  1. a , b  et c Hay N, Sonenberg N, « Upstream and downstream of mTOR », dans Genes Dev, vol. 18, no 16, 2004, p. 1926-45 [texte intégral lien PMID] 
  2. a  et b Beevers C, Li F, Liu L, Huang S, « Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells », dans Int J Cancer, vol. 119, no 4, 2006, p. 757-64 [lien PMID] 
  3. Tokunaga C, Yoshino K, Yonezawa K, « mTOR integrates amino acid- and energy-sensing pathways », dans Biochem Biophys Res Commun, vol. 313, no 2, 2004, p. 443-6 [lien PMID] 
  4. Huang S, Houghton P, « Mechanisms of resistance to rapamycins », dans Drug Resist Updat, vol. 4, no 6, 2001, p. 378-91 [lien PMID] 
  5. a  et b Huang S, Bjornsti M, Houghton P, « Rapamycins: mechanism of action and cellular resistance », dans Cancer Biol Ther, vol. 2, no 3, 2003, p. 222-32 [lien PMID] 
  6. Wullschleger S, Loewith R, Hall M, « TOR signaling in growth and metabolism », dans Cell, vol. 124, no 3, 2006, p. 471-84 [lien PMID] 
  7. a , b  et c Kim D, Sarbassov D, Ali S, King J, Latek R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D, « mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery », dans Cell, vol. 110, no 2, 2002, p. 163-75 [lien PMID] 
  8. Kim D, Sarbassov D, Ali S, Latek R, Guntur K, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D, « GbetaL, a positive regulator of the rapamycin-sensitive pathway required for the nutrient-sensitive interaction between raptor and mTOR », dans Mol Cell, vol. 11, no 4, 2003, p. 895-904 [lien PMID] 
  9. Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, Flanigan A, Chen J, « Phosphatidic acid-mediated mitogenic activation of mTOR signaling », dans Science, vol. 294, no 5548, 2001, p. 1942-5 [lien PMID] 
  10. Frias M, Thoreen C, Jaffe J, Schroder W, Sculley T, Carr S, Sabatini D, « mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s », dans Curr Biol, vol. 16, no 18, 2006, p. 1865-70 [lien PMID] 
  11. a  et b Sarbassov D, Ali S, Kim D, Guertin D, Latek R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D, « Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton », dans Curr Biol, vol. 14, no 14, 2004, p. 1296-302 [lien PMID] 
  12. Sarbassov D, Guertin D, Ali S, Sabatini D, « Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex », dans Science, vol. 307, no 5712, 2005, p. 1098-101 [lien PMID] 
  13. Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Painter G, Holmes A, Gaffney P, Reese C, McCormick F, Tempst P, Coadwell J, Hawkins P, « Protein kinase B kinases that mediate phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent activation of protein kinase B », dans Science, vol. 279, no 5351, 1998, p. 710-4 [lien PMID] 
  14. "AKT, ILGF & Wnt pathways" at healthvalue.net. Consulté le 12 juillet 2007
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