Interferon

Interféron

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Les Interférons (IFN) sont des protéines (glycoprotéines de la famille des cytokines) naturellement produites par les cellules du système immunitaire, mais également par d'autres types cellulaires (cellules dendritiques, mononuclées, épithéliales, etc.) en fonction des sous types. La plupart des vertébrés en produisent en réponse à la présence d'une double hélice d'ARN étranger dans l'organisme.
Ils ont pour rôle de défendre l'organisme des agents pathogènes tels les virus, bactéries, parasites et cellules tumorales en induisant la production de protéines antivirales et anti-bactériennes, de protéines de la fonction immunitaire (notamment à effet sur la réponse immune), et à visée anti-prolifératives.

Ils sont un des indicateurs possibles d'une infection virale.

Ils renforcent la réponse immunitaire en inhibant la réplication virale dans les cellules de l'hôte, en activant des cellules NK et les macrophages et améliorent la résistance des cellules de l'hôte aux infections virales.

Ils sont utilisés dans le traitement de maladies virales (hépatites, virus des papillomes, VIH...), éventuellement en cancérologie (comme pour l'ostéosarcome dont le groupe d'étude Européen et Américain de l'ostéosarcome EURAMOS font une étude randomisée afin d'augmenter les stratégies thérapeutiques pour ce type de sarcome).

Ils sont plus rarement utilisés en traitement préventif (IFN à forte dose avec immunothérapie dans le cas de la rage avec morsure au visage.)

Types (chez l'humain)

Structure de l'interféron de type I

Structure de l'interféron de type II

Il y a trois types d'interféron humain ;

• deux types proviennent de cellules infectées par un virus. Les molécules d'interférons sont libérées en petites quantités et diffusent vers les cellules voisines pour y empêcher la multiplication virale ;
• un troisième type d'interféron est produit par les lymphocytes.

- Interféron de type I : ce sont tous les types d'interférons qui se lient à un récepteur de surface cellulaire complexe connu sous le nom de l'IFN-α récepteur ( IFNAR) qui rassemblent les configurations en chaines IFNAR1 (Sur le wikipédia anglais) et IFNAR2 (Sur le wikipédia anglais) .

les interférons de type I sont chez l'homme IFN-α, IFN-β et IFN-ω ^[1]

- Interféron de type II : Lié à IFNGR (pour « Interferon-gamma receptor »). Chez l'homme c'est l'IFN-γ.

- Interféron de type III : Il agit sur un récepteur complexe composé de IL10R2 (aussi nommé CRF2-4) et IFNLR1 (récepteur 28 de l'interleukine, sous-unité alpha, IL28RA étant le gène humain en cause^[2]) (aussi nommé CRF2-12)

Principes

Dans la majorité des cas, la production d'interférons est induite en réponse à des microbes tels les virus et bactéries et leurs produits (glycoprotéines virales, ARN viral, endotoxine virale etc.), aussi bien que les mitogènes et autres cytokines (interleukine-1, interleukine-2, interleukine-12 et facteur de nécrose tumorale par exemple) qui sont synthétisés en réponse à l'apparition d'antigènes variés dans le corps. Leur métabolisme et sécrétion sont principalement réalisés dans le foie et les reins. Ils traversent difficilement le placenta et la barrière hémato-encéphalique.

Fonctions naturelles

Les interférons ont plusieurs propriétés en commun. Ils sont antiviraux et possèdent des propriétés antioncogéniques, ils activent les macrophages et lymphocytes et tueuses naturelles (« Natural killer »), et sont des glycoprotéine de classes I et II participant du Complexe majeur d'histocompatibilité, et donc la présentation des peptides étrangères (microbiennes et virales) aux Lymphocytes T.

Dans la majorité des cas, la production d'interférons est induite en réponse à des attaques microbiennes ( bactériennes ou virales) ou en réaction à la présence de leurs produits (glycoprotéines virales, ARN viral, endotoxines bactériennes, flagelles, sites CpG, ainsi que mitogènes et autres cytokines, dont par exemple interleukine 1, interleukine 2, interleukin-12, facteurs de nécrose tumorale et facteurs de prolifération (Colony-Stimulating Factor), qui sont synthétisées dans la réponse à l'apparition de divers antigènes dans l'organisme.

Induction de production d'interférons par les virus

Toutes les classes d'interférons sont très importantes dans la lutte contre les infections par des virus à ARN, bien que leur activité soit aussi responsable de certains symptômes tels que douleurs musculaires et fièvre (dans la lutte contre la maladie, comme lors de traitements à l’interféron).

Ils sont sécrétés lorsque des quantités anormales de doubles hélices d'ARN sont détectées par la système immunitaire à l'intérieur de la cellule. La présence d'ARN double-brin étranger dans une cellule agit comme déclencheur de la production de l'interféron par cette cellule, et par les cellules voisines. L’« alarme » est donnée par un récepteur de type TLRs (le TLR 3) de la famille des PRRs. Le système immunitaire inné entre alors en jeu, avec l'activation du facteur de transcription IRF3 (..sur le Wikipédia anglais) pour arriver à la phase « Beta NF kappa »). Le gène codant cette cytokine est activé dans toute cellule infectée, mais il s’active aussi chez les cellules voisines pour y synthétiser de l'interféron. La cellule originelle meurt, tuée par le virus à ARN ; par cytolyse virale. Elle libère des milliers de virus qui vont infecter les cellules voisines. Toutefois, ces cellules auront déjà commencé à produire ou recevoir des interférons, qui en quelque sorte « ont prévenu les cellules périphériques qu'il avait un loup dans la bergerie ». Ces cellules ont en réaction déjà commencé à produire de grandes quantités d'une protéine dite « protéine kinase R » (ou PKR, voir Wikipédia anglais).
Si un virus infecte une cellule "pré-mise en garde" par l'interféron, la PKR est activé indirectement par l'l'ARN viral] (en fait, par 2'-5 'oligoadénylate produites par les 2 " -5 '-Oligoadénylate synthétase qui est produit en raison de l'activation TLR3). Commence alors le transfert de groupements phosphate (phosphorylation) à une protéine dite eIF-2 (eIF-2 signivie Eukaryotic Initiation Factor 2 chez les eucaryotes. Après la phosphorylation, eIF2 a une capacité réduite de traduction de l'ARN et donc de production de protéines codées par l'ARN, ce qui freine ou empêche la réplication virale et inhibe la fonction des ribosomes dans la cellule, tuant les virus (et la cellule hôte si la réponse est activée assez longtemps). Tous les ARN au sein de la cellule sont également dégradés, ce qui freine l'infection, même si certains des eIF2 n'ont pas été phosphorylés.

En outre, dans le cadre de la réponse aux signaux inflammatoires, l'interféron rétroagit sur le CMH I (MHC class I), ce qui conduit :

• à accroître la présentation de peptides viraux aux cellules tueuses CD8 T,
• à un changement dans le complexe enzymatique multiprotéique dit « protéasome » (alors connu sous le nom d'immunoprotéasome), par échange de quelques sous-unités bêta par b1i, b2i, b5i, qui conduit à une augmentation de la production de peptides compatibles avec le CMH I.

L'interféron agit sur la protéine p53. La P53 est une protéine qui interagit avec les virus qui ont pénétré une cellule pour l'infecter, et impliquée dans certains cancers. L’interféron agit sur cette dernière comme un inducteur provoquant une augmentation de la production du gène p53. Cela favorise l'apoptose cellulaire, ce qui limite la capacité du virus à se dupliquer.
Une augmentation des niveaux de transcription est également observée dans les cellules voisines non-infectés, mais seules les cellules infectées déclenchent une apoptose. Cette augmentation de la transcription pourrait servir à préparer les cellules en danger et à une réaction plus rapide en cas d'infection. Lorsque la protéine p53 est induite par la présence virale, elle se comporte différemment qu'elle ne le fait habituellement. Certains gènes de la p53 sont exprimées sous l’effet de la charge virale, mais d'autres, en particulier ceux qui répondent aux dommages de l'ADN, ne le sont pas. L'un des gènes qui n'est pas activé (le p21) peut favoriser la survie des cellules. Maintenir ce ce gène inactif contribuerait à promouvoir l'effet apoptotique. L'interféron renforce les effets apoptotiques de p53, mais il n'est cependant pas strictement nécessaire. Les cellules normales présentent une plus forte réponse apoptotique de cellules sans p53 ^[3],[4] En outre, l'interféron a un intérêt thérapeutique démontré contre certains cancers, probablement en raison de ses effets sur la p53, ce qui le rend utile pour compléter ou remplacer une chimiothérapie médicamenteuse activant la p53, mais il peut aussi produire des effets secondaires indésirables^[5] dont certains peuvent être sérieux, sévères et durables.

Cinétique dans l'organisme

Les interférons passent rarement la barrière placentaire. Ils peuvent cependant traverser la barrière hémato-encéphalique.

Leur métabolisation et l'excrétion des métabolites d'interférons se déroulent principalement dans le foie et les reins.

Usages pharmaceutiques

Flacons d'interférons

Ils sont utilisés comme médicaments pour leurs propriétés anti-infectieuses et anti-oncogènes notamment (en combinaison avec la chimiothérapie et la radiothérapie) contre de nombreux cancers..

• L'interféron bêta-1a est aussi utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques.
• L'interféron alpha-2b est utilisé dans le traitement de l'hépatite C chronique.

Plus de 50 % des patients atteint d’hépatite C et traités par interféron répondent en éliminant durablement le virus (selon analyses de sang et études histologiques hépatiques sur biopsie. Il existe des éléments de preuves que le fait de donner immédiatement de l'interféron après une infection peut prévenir l'infection chronique par hépatite C, cependant cela peut rarement être fait car les personnes infectées par le VHC ne présentent pas de symptômes avant plusieurs mois voire avant plusieurs années.

L’administration intranasale de très faibles doses d'interféron est largement utilisée en Europe de l'Est et en Russie pour prévenir et traiter les maladies respiratoires virales telles que rhumes et grippe, sans que les mécanismes de leur action ait été bien compris (on estime habituellement qu’il faut des doses plus élevées de plusieurs ordres de grandeur pour avoir un effet sur ces virus. C'est pourquoi la plupart des scientifiques occidentaux sont sceptiques quant à l’efficacité de ce traitement^[6].

Types d'interférons

Plusieurs types différents de l'interféron sont maintenant approuvés pour utilisation chez l'homme.

Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a récemment (2001, 2002) approuvé plusieurs formules de « pegylated interferon-alpha » dans lequel du polyéthylène glycol a été ajouté à l'interféron pour le faire durer plus longtemps dans l'organisme. Cette forme pegylatée est injectée une fois par semaine au lieu de trois pour les traitements classiques à l’interféron. Utilisé en combinaison avec des antiviraux (ex ribavirine), l'interféron pégylé donne des taux de guérison durable de 75% ou plus chez les personnes touchées par une hépatite C de génotype 2 ou 3 (facile à traiter), mais reste inférieur à 50% chez les personnes atteintes par le génotype 1 (le plus commun aux États-Unis et en Europe occidentale).

L'interféron-bêta-1a et l’ interféron bêta-1b sont utilisés dans le traitement et le contrôle de la sclérose en plaques. Par un mécanisme encore inconnu, l'interféron-bêta inhibe la production de cytokines Th1 et l'activation des monocytes.

Voie d'administration

En thérapie systémique, IFN-α et IFN-γ sont le plus souvent administrés en injection intramusculaire.
L'injection d'interférons dans le muscle, dans la veine ou sous la peau est généralement bien tolérée).

Une production d'interféron alpha peut également être induite par de petites molécules d’imidazoquinoline, par l'activation du récepteur TLR7.

L’Aldara (imiquimod) en crème utilise de ce mécanisme pour inciter l’organisme à produire l'IFN alpha et l'IL12. Ce médicament est approuvé par la FDA pour le traitement de certaines kératoses (Actinic Keratosis), de carcinomes baso-cellulaires superficiels et de verrues génitales externes.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents correspondent à des symptômes pseudo-grippaux:

• augmentation de la température corporelle,
• douleurs musculaires, fatigue, céphalées
• convulsions, vertiges,
• amincissement des cheveux,
• dépression.
• insomnie, troubles de l'humeur, diarrhées

Des érythèmes, une douleur et une induration au lieu d’injection sont aussi parfois observés.

L’interféron est immunosuppresseur, et peut donc, en particulier si neutropénie, donner lieu à des infections opportunistes^[7]. Tous ces effets indésirables sont généralement réversibles et disparaissent quelques jours après la fin de la thérapie.

De nombreux cas signalés montrent une persistance de certains effets secondaires jusqu'à 20 années plus tard.
En outre il est communément admis par le corps médical que l'interféron peut induire des dysfonctionnements de la conduction du muscle cardiaque provoquant une arythmie de type auriculaire.
On dit également qu'un traitement à l'interféron protègerait des cancers futurs.

Sur le marché

Sont par exemples disponibles

• Rebif, forme liquide d'interféron beta 1a
• Avonex, forme lyophilisée d'interféron beta 1a
• Cinnovex, forme générique/biosimilaire d'interféron beta 1a (Avonex)
• Betaseron, interféron beta 1b
• Roferon A, regular Interferon-alpha2a
• Intron-A, regular Interferon-alpha2b
• PEGASYS, "pegylated Interferon alpha 2a"
• Berlex, interferon beta 1b
• PegIntron, "pegylated Interferon alpha 2b"
• Reiferon Etard, "pegylated Interferon alpha 2a"
• Multiferon, Sous-type d'interféron Alpha humaine

Voir aussi

Articles connexes

• Interféron bêta-1a

Liens externes

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Bibliographie

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Notes et références

1. ↑ Liu YJ, IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors, Journal : Annu Rev Immunol, 2005, Volume 23, pages 275 à 306, pmid:15771572;, doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633
2. ↑ Entrez Gene: IL28RA interleukin 28 receptor, alpha (interferon, lambda receptor)
3. ↑ Takaoka A, Hayakawa S, Yanai H, et al., « Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence », Nature vol. n° 424 | question = 6948 | pages 516 à 523, 2003 | PMID = 12872134 , doi :10.1038/nature01850, [http:/ / www.nature.com/nature/journal/v424/n6948/pdf/nature01850.pdf url])
4. ↑ O Moiseeva, Mallette FA, Mukhopadhyay Royaume-Uni, Moores A, Ferbeyre G , « DNA damage signaling and p53-dependent senescence after prolonged beta-interferon stimulation» journal = Mol. Biol. Cell , volume 17 , Chap 4 , pages 1583-92, 2006 , PMID :16436515, Doi : 10.1091/mbc.E05-09-0858
5. ↑ Takaoka, déjà cité
6. ↑ [Http://www.pathobiologics.org/ivphc/ref/iav121604.doc Source]
7. ↑ « Adult systemic cat scratch disease associated with therapy for hepatitis C » Bhatti Z, Berenson CS , in BMC Infect Dis, 2007, volume=7, 8 pages, pmid=17319959, Doi :10.1186/1471-2334-7-8

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