APO-1

Fas

Fas (APO-1, CD95) [1] est une protéine transmembranaire appartenant à la famille du récepteur du TNF, pouvant médier la mort par apoptose de cellules transformées mais aussi de lymphocytes T humaines activées. Le signal de mort cellulaire peut être induit par des anticorps anti-Fas ou par le ligand de Fas (Fas-L) [2], appartenant à la famille du TNF. L'expression in vivo de ces deux molécules Fas et Fas-L est différemment régulée puisque l'expression de Fas est pléiotrope tandis que Fas-L est plutot exprimé dans les sites de privilège immun (testicules, ovaires, cerveau, oeil) ainsi que par les lymphocytes T activé. Les cellules tumorales quelles que soient leurs origines tissulaires peuvent aussi exprimer Fas-L (pathologique).

Des études génétiques et immunologiques ont montré que le système Fas est d'une part impliqué dans le processus de délétion clonale périphérique permettant le maintien de la tolérance au soi, d'autre part qu'il régule l'amplitude et la durée des réponses immunitaires, et enfin qu'il représente l'un des mécanismes de lyse des cellules cibles dans la réponse T cytotoxique antivirale [1].

Lorsque l'apoptose dépendante de Fas ne peut avoir lieu, en raison de mutations génétiques dans les gènes codant Fas ou Fas-L, un syndrome lymphoprolifératif et des manifestations auto-immunes sont observées chez l'homme [3] et la souris [4]. A l'inverse, une exacerbation du système Fas peut être responsable de la destruction de tissus. Par exemple, la seule injection à une souris d'anticorps anti-Fas induit la destruction massive du foie et la mort de la souris en quelques heures, amenant l'hypothèse de la participation du système Fas dans les hépatites fulminantes [5].

Déclenchement extrinsèque de l'apoptose

Les récepteurs FAS sont des protéines transmembranaires de 335 d'acides aminées, 50kDa qui après fixation de leurs ligands par leur extrémité N-terminale, sont activés sous forme de trimères. L'extrémite intracellulaire C-terminale comporte une séquence de 80 acides aminés formant un "domaine de mort" (Death Domain ou DD). Dans le cas de FAS, les trois DD associés du trimère FAS activé vont recruter une protéine cytoplasmique FADD (Fas Associating protein with Death Domain) comportant deux domaine: un domaine DD qui forme un dimère avec le domaine DD de FAS et un domaine DED (Death Effector Domain) qui fixe et active la procaspase 8 (forme zymogène inactive de la caspase 8) En activant la procaspase 8, FAS induit la cascade d'activations protéiques aboutissant à la mort cellulaire par apoptose. FAS constitue la voie extrinsèque de déclenchement de l'apoptose.

Ne pas confondre

Notes et références

  1. a  et b Nagata S, Golstein P «The Fas death factor» Science, 1995, 267, 1449-14562 - Griffith T, Brunner T, Fletcher S et al.
  2. «Fas-ligand induced apoptosis as a mechanism of immune privilege» Science, 1995, 270, 1189-1192
  3. Rieux-Laucat F et al. «Mutations in Fas associated with human lymphoproliferative syndrome and autoimmunity» Science, 1995, 268, 1347-1349
  4. Nagata S, Suda T «Fas and Fas ligand : lpr and gld mutations» Immunol Today, 1995, 16, 39-43
  5. Ogasawara J et al. «Lethal effect of the anti-Fas antibody in mice» Nature, 1993, 364, 806-809

Cours de Biologie Cellulaire du Professeur TEYSSIER Faculté de médecine de Dijon

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