249296-44-4

Varénicline

Varénicline
Varénicline
Général
Nom IUPAC 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino(2,3-h)(3)benzazepine
No CAS 249296-44-4
Code ATC N07BA03
PubChem 170361
Propriétés chimiques
Formule brute C13H13N3  [Isomères]
Masse molaire 211,2624 gmol-1
C 73,91 %, H 6,2 %, N 19,89 %,
Classe thérapeutique
Aide au sevrage tabagique
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité proche de 100 %
Métabolisme Hépatique, négligeable
Demi-vie d’élim. 24 h pour les doses classiques (0,5 ou 1 gramme)
Excrétion Urinaire
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale
Grossesse Contre-indiquée
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La varénicline, développée par les laboratoires Pfizer, est un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques du système nerveux central. La spécialité Chantix développée à partir de cette substance active est autorisée à la vente aux États-Unis depuis février 2006, ainsi qu’ailleurs sous la marque de Champix. Nouveauté pharmacologique, la varénicline reste sous surveillance des autorités sanitaires et n'est disponible que sur ordonnance.

Sommaire

Mode d'action

La nicotine stimule les récepteurs du système nerveux central, et notamment ceux du sous-type récepteur nicotinique α4β2. La stimulation du système nerveux central provoquée par la fixation de la nicotine sur ces récepteurs nicotiniques α4β2 engendre une activation du système dopaminergique.

La varénicline cible ces mêmes récepteurs avec une double action :

  • agoniste partiel des récepteurs α4β2, elle engendre une réaction similaire à celle induite par la nicotine, avec une intensité moindre ;
  • antagoniste partiel des récepteurs α4β2 en présence de nicotine, elle atténue la stimulation neurochimique en début de traitement, quand le fumeur est traité par la varénicline tout en fumant de façon occasionnelle (voir les modalités de traitement).

La varénicline possède une sélectivité et une affinité pour les récepteurs α4β2 comparable à la nicotine, ce qui permet de mimer au mieux son action.

Affinité (Ki [nM])de la varénicline pour différents sous-types de récepteur nicotinique[1]

  • α4β2 : 0.06
  • α3β4 : 240
  • α1βγδ : 3540
  • α7 : 322

Synthèse

Cf. la publication dans Journal of Medicinal Chemistry du 25 janvier 2005[2] à partir de la 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-méthano-1H-3-benzazépine :

  • 2,3 equiv HNO3, 4,6 equiv CF3SO2OH, 0 à 20 °C, 28 h, CH2Cl2 (77%)
  • H2, Pd(OH)2, MeOH (96%)
  • glyoxal, THF, H2O, 80 °C (60%)

À ceci, il faut ajouter une protection puis déprotection de l'amine secondaire. Méthode suggérée par les auteurs : TFAA, pyr, CH2Cl2 (94%) puis Na2CO3, aq. MeOH (95%).

Cependant, cette 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-méthano-1H-3-benzazépine, produit non commercial, nécessite d’être elle aussi synthétisée. C'est probablement sur cette question que la recherche a été la plus prolifique, offrant des possibilités diverses. Les mêmes chercheurs, dans deux publications[3],[4], ne proposent pas moins que trois voies de synthèse, en lieu et place de celle dite de Mazzocchi[5], au rendement très faible (quelques pourcents) et donc peu satisfaisante. D'autres chercheurs ont proposé encore d'autres voies de synthèse. Ainsi, de nombreuses options existent, et la voie de synthèse idéale est totalement dépendante des critères que l'on se fixe, eux-mêmes dépendants de l'utilisation que l'on veut faire de la varénicline synthétisée.

Pharmacologie

Paramètres pharmacocinétiques

La spécialité Champix® se présente sous forme de comprimé pelliculé destiné à la prise orale. Par cette voie, l'absorption est quasi-complète, et la disponibilité systémique est élevée quelle que soit l'heure et le moment de la prise. Après administration répétée, l'état d'équilibre est atteint après quatre jours. La cinétique est linéaire pour des doses uniques comme répétées. La varénicline se diffuse dans tous les tissus, sauf l'humeur vitrée et le cristallin. Le volume de distribution apparent à l'équilibre est de 415 litres. La varénicline se lie à moins de 20 % aux protéines plasmatiques, quel que soit l'âge ou l'état des reins. Aucun passage de la barrière du placenta n'a pu être mis en évidence chez l'homme. La demi-vie de la varénicline est de 24 h environ. L'élimination est rénale, par filtration glomérulaire d'une part, et par sécrétion tubulaire active d'autre part via le transporteur de cation organique OCT2.

Métabolisme et élimination

La varénicline est peu métabolisée : chez l'Homme, près de 92 % de la dose de varénicline absorbée est excrété sous forme inchangée.

La voie d'élimination quasi-exclusive est l'urine. Des traces de métabolites ont également été mises en évidence dans le sang. Si le métabolisme de la varénicline ne représente qu'une petite fraction de dose, il n'en reste pas moins relativement diversifié. Ont à ce jour été identifiés les métabolites suivants :

  • la 2-hydroxy-varénicline dans l'urine (correspondant à 2,9 % de la dose administrée)
  • la forme conjuguée N-carbamoyl-glucuronide-varénicline dans l'urine et le sang
  • la N-formyl-varénicline dans le sang
  • des métabolites à cycle lactame dans le sang (structures exactes encore inconnues)

Le médicament Champix

Composition galénique

Champix se présente sous forme de comprimé pelliculé, contenant la substance active (la varénicline), et des excipients, pour former le comprimé comme pour le pelliculer. La composition exhaustive est la suivante :

  • Substance active : varénicline 0,5 ou 1 milligramme
  • Excipients du comprimé : cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
  • Excipient du pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogols, triacétine

Aspect du comprimé : blanc, biconvexe, en forme de capsules. Gravures : Pfizer sur une face, CHX 0.5 ou CHX 1.0 sur l'autre. Le comprimé est à prendre en entier avec un grand verre d'eau, pendant ou en dehors des repas.

Modalités du traitement

Le patient doit choisir une date pour arrêter de fumer, et s'y tenir. Le traitement commence une à deux semaines avant la date d'arrêt projetée. Le traitement dure 12 semaines, prolongeable éventuellement de 12 semaines supplémentaires. La posologie couramment recommandée s'échelonne de la façon suivante :

  • Jours 1 à 3 : 0,5 mg une fois par jour
  • Jour 4 à 7 : 0,5 mg deux fois par jour
  • Jour 8 à la fin : 1 mg deux fois par jour

Contre-indications

Essentiellement en raison de manque de données cliniques chez l'enfant, et de suspicion de passage de la varénicline à travers le placenta, le produit est interdit aux femmes enceintes, et aux moins de 18 ans. Concernant l'allaitement, c'est à la patiente de décider, compte tenu des risques connus pour le bébé.

La varénicline est physiologiquement bien tolérée et ne nécessite aucune modification de posologie chez la personne âgée, ni chez les insuffisants hépatiques (peut-être en raison de la faible métabolisation). Les insuffisances rénales légères ou modérées ne portent pas non plus à conséquence, seule une insuffisance sévère devra conduire à la réduction des doses administrées.

Un nombre limité de situations d'interaction ou de contre-indication ont été identifiées :

  • La prise simultanée de varénicline et d'un traitement à la cimétidine est contre-indiquée.
  • La prise simultanée de varénicline et d'un dérivé nicotinique amplifie certains effets secondaires, en particulier les nausées, vomissements, vertiges, maux de tête et fatigue.

Effets secondaires

De nombreux effets secondaires, de fréquents à très rares, ont été observé lors de traitements à la varénicline[6],[7]. Ils incluent certains effets inhérents au sevrage tabagique, parmi lesquels on trouve notamment des troubles de l'humeur ou un sentiment de déprime :

  • Augmentation de l'appétit
  • Rêves anormaux
  • Insomnie
  • Maux de tête
  • Somnolence
  • Nausées
  • Vomissements
  • Vertiges
  • Désordres intestinaux
  • Sécheresse buccale
  • Fatigue
  • (liste non limitative)

Des cas d'arrêt cardiaque et de troubles du rythme ont été rapportés. Des manifestations d’hostilité ou d’agression (suicides, idées d’homicide, paranoïas, hallucinations, etc.) ont été signalés.

Des notifications concernent des actes, pensées et comportements suicidaires (sans antécédents) ainsi que des manifestations d’hostilité ou d’agression (suicides, idées d’homicide, paranoïas, hallucinations, etc.) ont été signalés.

Une aggravation d'éventuelles troubles psychologiques sous-jacents est à anticiper : dépression, troubles bipolaires, pensées suicidaires, etc...

Des modifications de réaction à certains médicaments (insuline, warfarine...), des troubles glycémiques (diabète) ainsi que troubles cutanés graves ont été signalés.

Le signalement en pharmacovigilance de troubles dépressifs et d'idées suicidaires chez des patients dont certains ne présentaient aucun antécédent a conduit l'agence du médicament à informer les professionnels de santé et les patients sur ces risques. Le traitement doit être immédiatement interrompu en cas d’agitation, d’humeur dépressive, d’idées suicidaires ou de modifications du comportement.[8]

L'Administration Fédérale de l'Aviation américaine (FAA) a annoncé le 21 mai 2008 l'interdiction de traitement à la varénicline aux pilotes et contrôleurs aériens, en raison de possibles effets neuropsychiatriques indésirables pouvant se révéler dangereux pour la santé publique[9].

Efficacité pour le sevrage tabagique

Une étude financée par Pfizer et publiée en 2006 a comparé les résultats, pour l'aide au sevrage tabagique, de 2 molécules versus placebo, la varénicline et le bupropione. Combiné à un accompagnement intensif, le taux d'abstinence à 12 mois est rapporté à 10,3 % pour le placebo, 14,6 % pour le bupropione et 22,9 % pour la varénicline[10].

Une autre étude financée par Pfizer a comparé l'efficacité de la varénicline avec les palliatifs nicotiniques[11]. En termes d'abstinence continue, l'avantage initial de la varénicline est réduit si l'on prend en compte la cessation du tabagisme à 12 mois : taux d'abstinence avec varénicline = 26.1 % à comparer à 20.3 % avec les palliatifs à la nicotine.

Notes et références

  1. J. Med. Chem. 2005, 48, 3474-3477
  2. J. Med. Chem. 2005, 48, 3474-3477
  3. Synthesis of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepine via oxidative cleavage and reductive amination strategy. Synthesis 2004, 11, 1755-1758
  4. Preparation of 1,5-methano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine via Pd-catalized cyclization. Org. Lett. 2004, 6, 2357-2360
  5. Mazzochhi, P.H.; Stahly, B.C. Synthetis and pharmacological activity of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepine. J. Med. Chem. 1979, 22, 455
  6. unairneuf.org Champix : vous êtes sous surveillance Consulté le 2008-10-28
  7. ISMP Quarter Watch: 2008 Quarter 1 Rapport sur la sécurité des médicaments (pdf)
  8. AFSSAPS, point d'information du 08 juillet 2008.
  9. Saul, Stephanie : F.A.A. Bans Antismoking Drug, Citing Side Effects, New York Times (2008-05-22). Consulté le 2008-05-22.
  10. (en) Jorenby D E, & al., « Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial », dans JAMA, vol. 296, 2006 jul 5, p. 56–63 [résumé (page consultée le 01/01/2007)] 
  11. H-J Aubin & al., « Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised open-label trial », dans Thorax, BMJ Publishing Group Ltd & British Thoracic Society, vol. 63, 8 February 2008, p. 717-724 [texte intégral lien DOI] 

Voir aussi

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