Bcl-2
Bcl-2 family[1]
Bcl-2 3D.jpg

Bcl-2 est le prototype d'une famille de gènes qui peuvent être soit pro-apoptotique – entre autres Bax, Bak, Bok, Bad, Bid et Bim – ou anti-apoptotique – parmi lesquels Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Nr13 (ou Nrh - DIVA/BOO). À l'heure actuelle, il y a en tout 30 membres identifiés chez les eucaryotes supérieurs. La protéine Bcl-2 est une protéine de 239 acides aminés dont le gène est situé sur le chromosome 18 au locus q21.33. Elle est constituée de quatre domaines d’homologie qui sont aussi présent chez d’autres protéines de la même famille. Ce sont ces domaines, ainsi que son domaine transmembranaire qui lui permettent d’avoir une action sur l’apoptose.

Bcl-2 doit son nom à l'anglais B-cell lymphoma 2 (lymphome à cellules B). Ce nom vient du fait que Bcl-2 fut la deuxième protéine à être découverte en lien avec le lymphome folliculaire humain à cellules B. Ce cancer est du, en grande partie à une translocation des chromosomes 14 et 18. Cette translocation fait en sorte de placer le gène de Bcl-2 à la suite du promoteur du gène des chaînes lourdes des immunoglobulines. Cela a pour effet de créer une surexpression de Bcl-2 et donc d’augmenter de façon substantielle la survie cellulaire des tissus exprimant normalement le gène des immunoglobulines, d’où le lymphome.

Dans divers cancers, on a retrouvé divers membres de la famille Bcl-2 qui avaient une expression altérée, ce qui implique que des troubles de l'apoptose peuvent être une cause de cancer. De même, sa présence est soupçonnée d’avoir un lien avec les résistances aux traitements anti-cancéreux conventionnels.

Bcl-2 est présente dans plusieurs tissus, tous caractérisés par un contrôle apoptotique de la survie cellulaire. Ces principaux tissus sont les tissus lymphoïdes, les épithéliums glandulaires, la peau, les intestins et les neurones. Dans ce tissus, Bcl-2 est principalement exprimé dans les cellules progénitrices ou effectrices, dépendamment si le tissus est caractérisé par un haut taux de multiplication cellulaire ou par une longue survie cellulaire respectivement. De cette façon, ces cellules bénéficient d’une plus longue survie et peuvent ainsi accomplir leurs fonctions. Prenons par exemples les cellules mémoires du système immunitaire, sans cette longue vie, elles ne pourraient pas nous assurer une protection à long terme contre les infections.

Sommaire

Bcl-2, une protéine anti-apoptotique

La protéine Bcl-2 est capable d'inhiber l'apoptose. Localisée dans la membrane mitochondriale, elle empêche l'homodimérisation de Bax, de Bak et de certaines autres protiénes pro-apoptotiques multi-domaines de la même famille. L'homodimère de Bax se fixe à la membrane externe mitochondriale. Cette fixation entraîne une perforation de la membrane mitochondriale et un relargage de cytochrome c dans le cytosol. Ceci entraîne une modification du potentiel membranaire mitochondrial ainsi qu'une perturbation de la chaîne respiratoire, mais ce n'est pas la cause de l'apoptose. En fait, c’est la présence de cytochrome c dans le cytosol qui cause cette dernière. Effectivement, en se liant à Apaf-1, le cytochrome c crée un complexe nommé apoptosome. C’est ce complexe qui permet l’assemblage de même que l’activation de la pro-caspase-9 en caspase-9. Il s'ensuit l'hydrolyse de l'ADN et la protéolyse de nombreuses protéines (dont la caspase-3). C’est de cette façon que la chaîne des caspases est activée et entraîne la mort cellulaire. (Voir liens vers images pour des schémas)

Bcl-2 peut être inhibée par une protéine comme Bad. Bad est une protéine de la famille des Bcl-2 de type BH3 seulement, ce qui signifie qu'elle ne possède qu'un seul domaine d'homologie avec les autres protéines de cette famille, en l'occurrence, le domaine BH3. En conditions pro-apoptotiques, elle forme un lien avec Bcl-2 et l'empêche de se lier aux protéines pro-apoptotiques multi-domaines telles Bax et Bak. Dans ces conditions, Bcl-2 n'empêche plus l'homodimérisation de Bax ou de Bak. Ces dernières peuvent donc s'homodimériser pour former des pores. Le cytochrome C peut donc sortir de la mitochondrie et activer l'apoptose.

De plus, selon la voie qui active la cellule vers la mort cellulaire programmée, il est possible que l’inhibition par Bcl-2 soit contournée. Ainsi, si l’apoptose est activée par liaison du ligand de Fas avec son récepteur, il se produit une accumulation de caspase-3 dans le cytosol. Dans ces conditions, la caspase-3 est capable de cliver Bcl-2 dans sa boucle de l’extrémité NH2. Ce clivage se produit juste après l’acide aspartique en position 34 dans la séquence suivante ; Asp31-Ala32-Gly33-Asp34.

Ce clivage a pour effet, non seulement d’altérer les fonctions anti-apoptotiques de Bcl-2, mais aussi de lui conférer un pouvoir pro-apoptotique. Dans ces conditions, le processus de mort cellulaire est accéléré par la présence de Bcl-2clivé. Les processus par lesquels Bcl-2 accélère l’apoptose à la suite de son clivage sont encore inconnus.

Liens vers images

Notes et références

  1. Chao DT, Korsmeyer SJ. BCL-2 family: regulators of cell death. Annu Rev Immunol. 1998;16:395-419. Review.

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