Baclofène
Baclofène
Énantiomère R du baclofène (à gauche) et S-baclofène (à droite)
Énantiomère R du baclofène (à gauche) et S-baclofène (à droite)
Général
Nom IUPAC acide (RS)-4-amino-3-(4-chlorophényl)-butanoïque
No CAS 1134-47-0 (racémique)
66514-99-6 (L) ou S(+)
69308-37-8 (D) ou R(–)
No EINECS 214-486-9
Code ATC BX01
DrugBank APRD00551
PubChem 2284
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C10H12ClNO2  [Isomères]
Masse molaire[1] 213,661 ± 0,012 g·mol-1
C 56,21 %, H 5,66 %, Cl 16,59 %, N 6,56 %, O 14,98 %,
Propriétés physiques
T° fusion 189 à 191 °C ou 206 à 208 °C
Classe thérapeutique
Myorelaxant
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité bien absorbé
Liaison protéique 30 %
Métabolisme 85 % dans l'urine / selles inchangées. 15 % métabolisé par désamination
Demi-vie d’élim. 1 h 30 à 4 heures
Excrétion Rénale (70-80 %)
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale, Intrathécale
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

Le baclofène, à l'origine commercialisé sous le nom de Liorésal®, est un dérivé de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). C'est un myorelaxant à point d'impact médullaire agoniste du récepteur GABAB inhibant les réflexes mono- et polysynaptiques au travers de la moelle épinière dont l'effet se concentre sur la relaxation des muscles squelettiques.

Sommaire

Indications

  • Contractures spastiques
    • résultant de la sclérose en plaques
    • suite à des lésions médullaires avec spasticité chronique sévère (étiologie infectieuse, dégénérative, traumatique, néoplasique)
    • secondaires, liées à une infirmité motrice d'origine cérébrale comme par exemple un torticolis spasmodique

Il a une certaine efficacité sur les hoquets résistants[2].

L'indication du baclofène dans le traitement de certaines dépendances (notamment en boissons alcoolisées) est en cours d'évaluation.


Conditionnements disponibles

  • Boîte de 30 comprimés sécables 10 mg (Baclofène Irex, laboratoires Irex)
  • Boîte de 50 Comprimés sécables 10 mg (Lioresal®, Novartis ; Baclofène, Mylan))
  • Boîte de 50 comprimés sécables 25 mg (Lioresal®, Novartis ; Baclofène, Mylan)
  • Boîte de 1 Ampoule de 1ml à 0,05 mg pour injection intrathécale (Lioresal®, Novartis)
  • Boîte de 1 Ampoule de 5ml à 10 mg pour injection intrathécale (Lioresal®, Novartis)
  • Boîte de 1 ampoule de 20ml à 10 mg pour injection intrathécale (Lioresal®, Novartis)

Dosages

La dose indiquée dépend de la pathologie du patient, de son poids corporel, de la présence éventuelle d'autres troubles de santé et de la prise d'autres médicaments. L'action typique du médicament et la gestion de ses effets secondaires nécessite impérativement de procéder par augmentation progressive des doses. La dose de départ est généralement de 3 x 5 mg pour les 3 premiers jours. Puis de 3 x 10 mg les 3 jours suivants. Et ainsi de suite par paliers de 10 mg jusqu'à obtention de la dose efficace. L'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) du baclofène autorise jusqu'à 80 mg par jour. La prescription de doses supérieures est cependant courante. Des neurologues des Universités Albert Einstein[3] et Columbia[4] ont réalisé des expérimentations sur plusieurs années utilisant le baclofène à dose élevées (jusqu'à 300 mg par jour) sur des patients atteints de spasticité.

Lorsque la dose produisant l'effet désiré est atteinte, l'organisme ne requiert pas un accroissement des doses pour obtenir le même effet. Et ceci même après de nombreuses années d'usage continu[5].

Pharmaco-cinétique

Le baclofène est rapidement absorbé et largement distribuée dans tout l'organisme. La biotransformation est très limitée de sorte que l'essentiel (85 %) du principe actif est évacué sans transformation, essentiellement dans les urines.

La molécule passe dans le lait.

La demi-vie est comprise entre 3 et 4 heures. Le pic sérique est atteint entre 2 et 4 h. 30 % environ est liées aux protéines plasmatiques. 85 % de la dose sont éliminés sous forme intacte. 15 % sont métabolisés, principalement par désamination.

Lors de la prise par voie orale d'une dose de 40 mg, 80 % de la dose sont excrétés en 24 h, principalement par voie rénale et sous forme non métabolisée. Une faible proportion est éliminée par voie fécale.


Effets secondaires

La plupart des effets secondaires observés le sont en début de traitement. Ils disparaissent généralement lorsque le dosage est stabilisé depuis plusieurs jours.

Fréquemment : sédation, somnolence, faiblesse et/ou douleurs musculaire, nausées.

Parfois : sécheresse de la bouche, baisse de tension artérielle, vertiges, problèmes respiratoires, diarrhée, maux de tête, insomnies, confusion mentale, spasmophilie.

Rarement : sentiment de bien-être ou - au contraire - état dépressif, manque d'équilibre, tremblements, troubles de la vue, hallucination et cauchemars.

Les troubles de la vigilance sont d'autant plus marqués et fréquent en cas d'insuffisance rénale, pouvant aller jusqu'au coma (cinq cas décrits, lors de l'utilisation par voie intrathécale exclusivement) et imposant une dialyse[6].

Voies d'administration

Par voie orale (comprimés).

Par injection intrathécale : directement dans le liquide céphalo-rachidien, à l'aide d'une pompe implantée sous la peau afin d'augmenter le taux de principe actif atteignant effectivement les sites d'action du médicament qui se situent au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière.

Dans ce mode d'administration, une première dose d'essai du médicament est injectée par ponction lombaire pour en évaluer l'effet. Ensuite, l'administration à long terme du médicament se fait au moyen de la pompe et d'un cathéter sous-cutanés, la dose administrée étant ajustée à l'aide d'un programmateur externe par le médecin en fonction des besoins du patient. La Commission d'Evaluation des Produits et Prestations, dépendante de la Haute Autorité de Santé, a attribué une amélioration du service attendue de niveau II (important) à ce système d'administration, en l’absence d’alternative thérapeutique dans le traitement des spasticités sévères après échec de l'administration orale de baclofène, ou lorsque les doses efficaces provoquent des effets secondaires sur le système nerveux central. Cette technique est particulièrement utilisée chez les patients blessés médullaires ou atteints de sclérose en plaques ayant des spasmes douloureux qui ne peuvent être soignés par le baclofène en comprimés ou chez les patients atteints d'une diplégie spastique qui est une forme d'infirmité motrice cérébrale dans laquelle la gestion des spasmes est facilitée par une administration régulière du médicament au travers d'un système de pompe à médicament implantable (SPMI). Du fait de leur placement sous la peau, les pompes à baclofène peuvent provoquer des infections. Du fait des risques associés au syndrome de sevrage, une surveillance accrue doit être assurée dans l'administration par voie intrathécale.

Syndrome de sevrage

Il est dangereux d'interrompre subitement un traitement au baclofène. Les cas les plus sévères consistent dans des états confuso-oniriques[7]. Les symptômes de sevrage comportent : hallucinations auditives, tactiles ou visuelles, confusion, agitation, désorientation, fluctuation du niveau de conscience, insomnie, troubles amnésiques, anxiété, hypertonie, hyperthermie, troubles de l'humeur, tachycardie, crise d'épilepsie, tremblements. Mais aucun cas de décès n'a été rapporté par sevrage au baclofène par voie orale. La diminution progressive des doses se fera exclusivement sous la supervision d'un médecin. De même, il ne faut pas modifier le dosage en cours de traitement sans avis médical. Les risques associés au sevrage sont accrus dans le cas de l'administration intrathécale[8].

Historique

Années 1960 : l'action bénéfique du baclofène dans le traitement de la spasticité est établi.

En 2001, un article fait état de l'efficacité du baclofène dans le traitement du reflux gastrique[9].

En 2003, différentes expérimentations semblent donner des résultats encourageant le traitement de la dépendance à la cocaïne [10].

En 2004, Olivier Ameisen, alcoolique et médecin, postule qu'au contraire de ce qui se passe avec toutes les autres maladies, il pourrait suffire de supprimer les symptômes de l'addiction pour supprimer la maladie. Les traitements proposés depuis 1992 sont basés sur l'idée que réduire le "craving" par des médicaments pourrait réduire le risque de rechutes. Mais malgré l'utilisation des médicaments "anticraving" pendant deux décennies (naltrexone, acamprosate, baclofène à faible dose (30 à 60 mg/j)), la mortalité et la morbidité des addictions à l'alcool, la cocaïne etc., est restée la même malgré l'utilisation chez des millions de patients dépendants. Ameisen émet alors l'hypothèse que les effets dose-dépendants du baclofène - qui à hautes doses supprime la motivation à consommer de l'alcool chez le rat alcoolo-dépendant - pourraient être transposés à l'homme. Il propose un modèle translationnel dans lequel le baclofène à hautes doses pourrait supprimer toute envie de consommer de l'alcool (et autres drogues ?) chez l'homme. Après s'être auto-administré du baclofène à hautes doses, il publie son cas de suppression complète de la maladie alcoolique et sa découverte qui propose un nouveau modèle thérapeutique : la suppression (par opposition à la simple réduction) du « craving »[11],[12]. Il appelle de façon répétée à des essais cliniques avec de fortes doses.

En 2008, il publie un ouvrage à destination des patients, de leurs familles et des médecins, évoquant l'efficacité du baclofène dans le traitement de l'alcoolodépendance. Le livre suscite une vive controverse en France. Aux yeux de certains spécialistes de l'addictologie, les résultats obtenus - pourtant jamais décrits auparavant : la suppression complète de l'appétence par un médicament - restent insuffisants pour pouvoir unanimement recommander l'usage, d'emblée, du baclofène dans le traitement de l'alcoolo-dépendance, sans études complémentaires. En effet, les rares études ne concernent à ce jour que des cas isolés, par l'auteur ainsi que par d'autres aux États-Unis et en Europe qui ont publié dans des revues médicales de référence des résultats identiques après avoir utilisé son modèle thérapeutique par baclofène à hautes doses[13],[14].

Baclofène et alcoolodépendance

Le Bacloféne a été testé dès le début des années 1990[15]. Il a ensuite de nouveau été testé à la fin des années 1990[16] à de petites doses avec, comme résultat prometteur, une réduction de l'envie de boire[17],[18]. Ces résultats n'ont, cependant, pas été retrouvés par d'autres chercheurs[19].

Olivier Ameisen, teste de fortes doses sur lui-même et publie sa propre expérience et sa découverte en 2004[20]. Il appelle à des essais cliniques concernant de fortes doses[12] . Mais puisqu'aucun ne se prépare, il publie en octobre 2008 un livre à destination du grand public, Le dernier verre[21], qui a fait réagir la Société Française d'Alcoologie [22] qui reste très critique sur une utilisation systématique du Baclofène à doses importantes sans essais complémentaires. Son livre est publié peu après aux États-Unis et en Grande-Bretagne, sous le titre « The End Of My Addiction », soulevant une controverse initiale identique[23].

En juillet 2009, La presse[24] fait état d'expériences non publiées par de nombreux médecins (généralistes ou hospitaliers), sur des dizaines de patients avec des résultats très encourageants. L'article parle également de nombreux témoignages individuels sous formes de forum internet. Les malades ayant suivi le protocole décrit dans le livre du docteur Ameisen décrivent, dans leurs témoignages, une notion inédite en alcoologie, celle « d'indifférence à l'alcool » . Ils se disent capables de consommer occasionnellement un verre d'alcool sans retomber dans une consommation compulsive. Au-delà de la quantité d'alcool consommée c'est la sensation de dépendance à l'alcool qui semble être atténuée par le médicament. Les témoignages révèlent également que la plupart des malades alcooliques qui ont fait des cures "à l'ancienne" en sont ressortis avec l'habitude de consommer des benzodiazépines et notamment du diazépam (Valium®) alors que celui-ci entraîne un risque de dépendance s'il est utilisé plus de quinze jours en continu. L'usage chronique de benzodiazépines (tranquillisants, somnifères) est une pratique connue pour entraîner des effets secondaires graves[25],[26]. Les malades alcooliques abstinents se voient très souvent prescrire des benzodiazépines de façon chronique, médicaments agissant aussi sur le GABA. Le médecin prescripteur de ces médicaments ne fait alors que répondre à la demande du malade. Il est à noter que l'utilisation de baclofène à haute dose n'est pas dénuée d'effets secondaires plus ou moins importants selon les individus et la consommation, ou non, d'alcool pendant la durée du traitement.

Cette prescription pourtant très courante de benzodiazépines au long cours, comme la prescription de baclofène dans l'indication « traitement de la maladie alcoolique », restent, en France, des prescriptions hors « Autorisation de mise sur le marché », les indications ne figurant pas sur les notices de ces benzodiazépines ni du baclofène .

Pour cette raison le médecin prescripteur de baclofène ou de benzodiazépines pour une durée de plus de quelques semaines consécutives dans cette indication engage sa responsabilité pénale en cas de problèmes graves avec le traitement et notamment en cas de décès du patient. Notons cependant qu'aucun décès n'a jamais pu être imputé à l'administration de baclofène en trente années de pratique en neurologie (y compris à haute dose). Certains médecins ont pris cependant la décision d'engager leur responsabilité et de prescrire du baclofène à des malades sévères.

En France, une nouvelle étude est en cours afin de tester l'indication "traitement de la maladie alcoolique" pour le baclofène. Cette étude a pour base un test clinique sur un large échantillon de patients. Elle sera réalisée à la dose maximale de 90 mg/j (soit à une dose inférieure que celle préconisée dans la méthode de traitement d'Ameisen). La publication de ces résultats n'est pas attendue avant 2011[27]. Par contre, en Allemagne, à la suite d'un cours du professeur Ameisen suivi d'un débat ouvert au public et à la presse (19 octobre 2009),le professeur Andreas Heinz, chef du service de psychiatrie et d'addictologie de l'hôpital Charité à Berlin (Université Humboldt) a officiellement annoncé qu'il mettrait au plus tôt en place un essai clinique randomisé de baclofène, cette fois à doses adéquates (hautes doses).

Actuellement des recherches fondamentales sont en cours dans le domaine de la neuroscience. Le matériel utilisé permet de visualiser quasiment en temps réel l'activité cérébrale des malades à l'aide d'images en haute résolution et couleurs artificielles (les couleurs matérialisent l'activité cérébrale et son intensité dans les différentes zones concernées). Ces études ont montré que le fonctionnement neuronal des malades toxicomanes (y compris les malades alcooliques) était profondément perturbé. A l'aide de ce nouveau procédé, l'activité cérébrale du baclofène sur le craving (envie irrépressible de consommer) dû à l'utilisation de cocaïne peut être mise en évidence.

En février 2010, paraissent les résultats d'une étude en ouvert[28](sans groupe placebo) menée sur des patients alcoolodépendants ayant reçu le traitement en ambulatoire. A trois mois, 88 % des patients ont totalement arrêté ou significativement diminué leur prise d'alcool et la plupart d'entre eux sont devenus indifférents à l'alcool sans effort. Les doses de baclofène nécessaires ont été très variables d'un patient à l'autre, allant de 15mg/jour à 300mg/jour, avec une moyenne de 145mg/jour. Environ deux tiers des patients ont eu besoin d'une dose supérieure à celle autorisée de 80mg/j. Les auteurs précisent que rien ne permettait de prévoir la dose nécessaire avant le traitement, cette dose n'ayant apparemment pas de lien avec la corpulence des patients, ni avec le sexe, même si des analyses précises n'ont pas été faites.

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. Guelaud C, Similowski T, Bizec JL, Cabane J, Whitelaw WA, Derenne JP, Baclofen therapy for chronic hiccup, Eur Respir J, 1995;8:235-7
  3. (en) Smith CR, LaRocca NG, Giesser BS, Scheinberg LC, « High-dose oral baclofen: experience in patients with multiple sclerosis », dans Neurology, vol. 41, no 11, novembre 1991, p. 1829-31. 
  4. (en) Greene P., « Baclofen in the treatment of dystonia », dans Clin Neuropharmacol, vol. 15, no 4, août 1992, p. 276-88 
  5. (en) Gaillard JM, « Comparison of two muscle relaxant drugs on human sleep: diazepam and parachlorophenylgaba », dans Acta Psychiatr Belg, vol. 77, no 3, mai-juin 1977, p. 410–25 
  6. Su W, Yegappan C, Carlisle EJF, Clase CM, Reduced level of consciousness from baclofen in people with low kidney function, BMJ, 2009;339:b4559
  7. (en) Leo RJ, Baer D, « Delirium Associated With Baclofen Withdrawal: A Review of Common Presentations and Management Strategies », dans Psychosomatics, vol. 46, no 6, novembre - décembre 2005, p. 503–507 
  8. (en) Grenier B, Mesli A, Cales J, Castel JP, Maurette P, « Severe hyperthermia caused by sudden withdrawal of continuous intrathecal administration of baclofen », dans Ann Fr Anesth Reanim, vol. 15, no 5, 1996, p. 659–62 
  9. (en) Zhang Q et al, « Control of transient lower œsophageal sphincter relaxations and reflux by the GABAb agonist baclofen in patients with gastro-œsophageal reflux disease », dans Gut, vol. 50, 2001, p. 19-24 
  10. (en) Steven Shoptaw et al, « Randomized Placebo-Controlled Trial of Baclofen for Cocaine Dependence: Preliminary Effects for Individuals With Chronic Patterns of Cocaine Use », dans J Clin Psychiatry, vol. 64, décembre 2003, p. 1 440-1448 
  11. Ameisen O.Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen: a self-case report of a physician, Alcohol Alcohol, 2005;40:147-50
  12. a et b Ameisen O. "Naltrexone treatment for alcohol dependency".JAMA. 2005;294(8):899-900
  13. Bucknam W, Suppression of symptoms of alcohol dependence and craving using high-dose baclofen, Alcohol and Alcoholism, 2007;42:158-60
  14. Agabio R, Marras P, Addolorato G, Carpiniello B, Gessa GL, Baclofen suppresses alcohol intake and craving for alcohol in a schizophrenic alcohol-dependent patient: a case report, J Clin Psychopharmacol, 2007:27:319-20
  15. Krupitsky EM, Burakov AM, Ivanov VB, Krandashova GF, Lapin IP, Grinenko AJa, Borodkin YuS, Baclofen administration for the treatment of affective disorders in alcoholic patients, Drug Alcohol Depend, 1993;33:157-63
  16. (en) Addolorato G, Caputo F, Capristo E, Colombo G, Gessa GL, Gasbarrini G, Ability of baclofen in reducing alcohol craving and intake: II-preliminary clinical evidence, Alcohol Clin Exp Res, 2000;24:67-71
  17. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A et Als. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study, Lancet, 2007; 370:1915-1922
  18. (en) Addolorato G et Leggio L, Abenavoli L, Agabio R, Caputo F, Capristo E, Colombo G, Gessa GL, Gasbarrini G, « Baclofen in the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a comparative study vs diazepam », dans Am. J. Med., vol. 119, no 3, mars 2006, p. 276.e13–8 [lien PMID, lien DOI] 
  19. Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R, Kalka-Juhl L, Flannery BA, Efficacy and Safety of Baclofen for Alcohol Dependence: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial, Alcohol Clin Exp Res, 2010 Jul 21
  20. Ameisen O. Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen: a self-case report of a physician, Alcohol Alcohol, 2005;40:147-50
  21. Ameisen O., Le dernier verre, Denoël 2008
  22. Daoust M. Présidente de la SFA, Communiqué
  23. Goldmann R, Doctor claims cure for alcoholism in a pill, ABC News, 9 décembre 2008
  24. Blanchard S. Contre l'alcool, le remède interdit, Le monde 02 Juillet 2009
  25. Joly J, Tout ce que l'on ne vous dit pas sur les médicaments, L'Express, 3 juin 2009
  26. Boukris S, Ces médicaments qui nous rendent malades, Éditions du Cherche-Midi
  27. Beaugrand R, Le baclofène en question, Le Point, 3 juillet 2009
  28. Ameisen O, Beaurepaire R, Suppression de la dépendance à l'alcool et de la consommation d'alcool par le baclofène à haute dose : un essai en ouvert, Annales médico-psychologiques, Doi : 10.1016/j.amp.2009.12.008

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