Prostaglandines

Prostaglandine

Structure chimique de la prostaglandin E₁ (PGE₁).

Structure chimique de la prostaglandin H2

Les prostaglandines sont des métabolites de l'acide arachidonique, obtenu à partir de phospholipides membranaires par action de phospholipases (plusieurs sous-types existants). Molécules liposolubles destinées à la sécrétion dans le milieu extracellulaire, elles jouent des rôles importants dans les organismes vivants. En effets, les prostaglandines sont des agents de signalisation paracrine et autocrine qui activent de nombreux RCPG (récepteurs membranaires à 7 segments transmembranaires couplés à des protéines G). Chaque prostaglandine possède 20 atomes de carbone dont un cycle à 5 atomes de carbone. Ce sont des médiateurs chimiques qui possèdent divers effets physiologiques.

Les prostaglandines font parties de la classe des prostanoïdes, qui contient aussi les thromboxanes et les prostacyclines. Les prostanoïdes sont eux-mêmes une sous catégorie des eicosanoïdes.

Historique

Le nom prostaglandine provient de prostate. La prostaglandine a été isolé pour la première fois dans le liquide séminal en 1935 par le physiologiste suédois Ulf von Euler^[1] et indépendamment par M.W. Goldblatt.^[2] On croyait alors qu'elle était sécrétée par la prostate (en réalité les prostaglandines sont produites par les vésicules séminales). Il a été montré plus tard que plusieurs autres tissus produisent des prostaglandines qui possèdent des effets variés.

Biochimie

Biosynthèse

On trouve des prostaglandines dans pratiquement tous les tissus et les organes. Ce sont des médiateurs lipidiques autocrines et paracrines qui agissent entre autres sur les plaquettes, l'endothélium, l'utérus et les mastocytes. Elles sont synthétisées dans la cellule à partir d'acides gras essentiels :^[3]

• l'acide gamma-linolénique (GLA, un acide gras oméga-6, via l'acide di-homo-γ-linolénique, DGLA) conduit aux prostaglandines de la série indice ₁
• l'acide arachidonique (AA, oméga-6) donne les prostaglandines de la série indice ₂
• l'acide éicosapentaènoïque (EPA, oméga-3) mène aux prostaglandines de la série indice ₃

La production de prostaglandines de la série indice ₂ nécessite de l'acide arachidonique. Il peut être apporté par l'alimentation, mais est aussi produit de façon endogène par l'organisme, par dégradation par les phospholipases A2 de molécules de phosphatidyl-choline (un phospholipide membranaire). L'acide arachidonique subit ensuite soit l'action de la cyclo-oxygénase, soit celle de la lipoxygénase. La cyclo-oxygénase conduira à la formation de thromboxane, de la prostacycline (appelée aussi prostaglandine I2) et des prostaglandines D,E et F. La lipoxygénase , elle, est active dans les leucocytes et les macrophages et forme les leucotriènes.

Cyclo-oxygénase

L'action des cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2) sur les acides gras AA, DGLA ou EPA produisent des intermédiaires qui après l'action des prostaglandines synthases deviennent des prostaglandines. Il est admis que la COX-1, présente en permanence, est responsable d'une production de prostaglandine de base. L'expression des COX-2, en revanche, est induite par des agents inflammatoires (TNF, cytokines, qui stimulent par la voie des MAP-kinase l'expression du gène codant COX-2), et c'est ce surplus de prostaglandines synthétisées en présence de COX-2 en situation inflammatoire qui est responsable de l'augmentation globale du taux de prostaglandine en situation d'inflammation.^[4]

L'action de la COX (sous-types 1 et 2 indifféremment) est inhibée par les AINS (Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens).

Prostaglandine E synthase

La prostaglandine E₂ (PGE₂) est engendrée par l'action d'une des prostaglandines E synthases sur la prostaglandine H₂ (PGH₂). De nombreuses prostaglandines E synthases ont été identifiées. Jusqu'à présent la prostaglandine E synthase-1 qui se trouve dans les microsomes apparait comme une enzyme-clé dans la formation de la PGE₂.

Autres Prostaglandines synthases

Des prostaglandines synthases responsables de la formation d'autres prostaglandines ont été identifiées. Par exemple la prostacycline synthase (PGIS) convertit la PGH₂ en PGI₂, ou prostacycline, aux propriétés d'anti-agrégant plaquettaire, et de dilatateur des muscles lisses. De même, la thromboxane synthase(TXAS) convertit la PGH₂ en TXA₂, aux effets inverses de la PGI₂ (contraction des muscles lisses, agrégant). La prostaglandine F synthase (PGFS) catalyse la formation de 9α,11β-PGF_2α,β à partir de la PGD₂ et la PGF_2α à partir de la PGH₂ présence de NADPH.

Libération des prostaglandines dans l'organisme

A l'origine, on pensait que les prostaglandines quittaient la cellule par un phénomène de diffusion passive à cause de leur caractère lipophile. La découverte d'un transporteur de prostaglandine (PGT, SLCO2A1) qui sert de médiateur à l'assimilation de la prostaglandine par la cellule a démontré que la diffusion ne pouvait pas expliquer à elle seule la pénétration de la prostaglandine à travers la membrane cellulaire. On sait maintenant que la libération de la prostaglandine fait aussi intervenir un transporteur spécifique appelé MRP4 ('multidrug resistance protein 4', ABCC4), un membre de la famille des transporteurs ABC ('ATP Binding Cassette'). On ne sait pas encore si le transporteur MRP4 est le seul à libérer la prostaglandine de la cellule.

Cyclo-oxygénases et effets secondaires des AINS

Les AINS, développés à partir de l'aspirine (chef de file de cette classe médicamenteuse), sont des inhibiteurs des COX, inhibition expliquant leur efficacité comme leurs effets secondaires. Tout naturellement, l'inhibition des COX-2 coupe la chaine de la réaction inflammatoire, et agit donc contre l'inflammation et tous ses phénomènes correlés.

Cependant, les AINS inhibent aussi la COX-1. Or, le taux basal de prostaglandine, dû aux enzymes COX-1, a un rôle bien précis au niveau de l'estomac. En effet, les prostaglandines, au niveaux de l'epithelium gastrique, stimulent la sécrétion de mucus protecteur des parois, et refreinent la production d'acide chlorhydrique, participant à un équilibre permettant une bonne digestion sans atteinte des parois du système digestif. De fait, les AINS, en plus de lutter contre l'inflammation, agissent sur cette équilibre, et de la plus mauvaise façon, en atténuant la production de mucus, et augmentant celle d'acide chlorhydrique. La perturbation de l'équilibre physiologique est faible, mais suffisante pour provoquer, lors de traitements de longue durée, des problèmes d'acidité gastrique, voir intestinal, et des ulcères de l'estomac.

Grand nombre de laboratoires pharmaceutiques se sont engouffrés depuis une quinzaine d'années sur la piste d'inhibiteurs spécifique des COX-2, censés supprimer ces effets secondaires pouvant se révéler très gênants. Cependant, les mises sur le marché des premiers inhibiteurs des COX-2, si elles ont confirmé l'absence de troubles gastriques, ont en revanche mis en évidence l'apparition d'effets secondaires cardiovasculaires (infarctus notamment) relativement importants, entrainant le retrait du marché de certaines spécialités. Si ces effets sont encore inexpliqués, ils ont du moins largement compromis l'avenir de ce type de médicaments.

En fait les inhibiteurs des COX-2 diminuaient le taux de PG en faveur d'une augmentation de thromboxanes , ce qui desequilibre la balance : fluidité sanguine - coagulation en faveur de la coagulation , formant ainsi des thrombus qui pourraient provoquer des infarctus cardiaques

Fonction

Actuellement, il y a neuf récepteurs de prostaglandines connus sur les différents types de cellules.

Rôle physiologique des différentes prostaglandines

Prostaglandine	Rôle physiologique
Thromboxane alpha-2 (TxA2)	Vasoconstriction, agrégation plaquettaire
Prostacycline (Pg I2)	Vasodilatation, inhibition de l'agg. plaquettaire
Prostaglandine D2 (PGD2)	Vasodilatation, inhibition de l'agg. plaquettaire, migration et prolifération lymphocytaire
Prostaglandine E2 (PGE2)	Produite au niveau du rein, de la rate et du coeur. Vasodilatation, inhibition de l'agg. plaquettaire, migration et prolifération lymphocytaire. Favorise la contraction de l'utérus, inhibe la 5-lipo-oxygénase et diminue la synthèse de leucostriènes. A l'origine de la fièvre.
Prostaglandine F2 (PGF2)	Produite au niveau du rein, de la rate et du coeur. Vasoconstricteur, bronchoconstricteur et induit la contraction des muscles lisses

Références

1. ↑ Von Euler US. Über die spezifische blutdrucksenkende Substanz des menschlichen Prostata- und Samenblasensekrets. Klin Wochenschr 1935;14:1182–1183.
2. ↑ Goldblatt MW. Properties of human seminal plasma. J Physiol 1935;84:208-18. PMID 16994667.
3. ↑ Dorlands Medical Dictionary [1] URL reference on 10/23/05.
4. ↑ Pharmacologie : Des cibles vers l'indication thérapeutique. Yves Landry et Jean-Pierre Gies. 2003

Bibliographie

• Physiologie humaine, les fondements de la médecine, gillian pocock

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